پیشینه
سرطان ریه شایع‌ترین سرطان در جهان است، که اغلب در زمان تشخیص گسترش یافته است. بنابراین، انجام جراحی معمولا امکان‌پذیر نیست و دریافت درمان دارویی، به‌طور معمول شیمی‌درمانی، مورد نیاز است. سرطان سلول غیر-کوچک ریه (non-small cell lung cancer; NSCLC)، شایع‌ترین نوع سرطان ریه است. حدود 10% تا 15% از افراد مبتلا به NSCLC، نوع خاصی را از سرطان دارند که به عنوان جهش گیرنده مثبت فاکتور رشد اپیدرمال (+EGFR M) شناخته می‌شود، و در آن تغییراتی در سلول‌های سرطانی در ژن‌های کنترل‌کننده رشد تومور وجود دارد. در این مرور، درمان‌های جدید را که EGFR M + NSCLC را هدف قرار می‌دهند، بررسی کردیم تا بفهمیم این درمان‌ها چه عملکردی دارند.
اهداف
هدف این مرور، آن بود که بدانیم افراد دریافت‌کننده درمان‌های معطوف به EGFR M+ NSCLC زندگی طولانی‌تر و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت بهتری نسبت به افراد دریافت‌کننده شیمی‌درمانی استاندارد دارند یا خیر.
ویژگی‌های کارآزمایی
ما 22 کارآزمایی را یافتیم که پنج داروی متفاوت معطوف به EGFR را بررسی و با درمان شیمی‌درمانی استاندارد مقایسه کردند: ارلوتینیب، جفیتینیب، آفاتینیب، ایکوتینیب و ستوکسیماب آنتی‌بادی. کارآزمایی‌هایی را وارد کردیم که نتایج را تا 27 جولای 2020 منتشر کردند.
نتایج
نتایج ما نشان دادند افراد دریافت‌کننده ارلوتینیب، جفیتینیب، آفاتینیب یا ایکوتینیب، زمان طولانی‌تری را پیش از پیشرفت سرطان داشته و دچار عوارض جانبی کمتری نسبت به افرادی شدند که شیمی‌درمانی استاندارد را دریافت کردند. با این حال، مطمئن نیستیم که افراد دریافت‌کننده ارلوتینیب، آفاتینیب یا ایکوتینیب زندگی طولانی‌تری نسبت به افراد دریافت‌کننده شیمی‌درمانی استاندارد داشته باشند.
نتیجه‌گیری
ارلوتینیب، جفیتینیب، آفاتینیب و ایکوتینیب، گسترش بیشتر سرطان ریه + EGFR M را به تاخیر انداخته و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را بهبود می‌بخشند. تجویز ستوکسیماب همراه با شیمی‌درمانی نسبت به شیمی‌درمانی به‌تنهایی، در کنترل این نوع سرطان یا طولانی‌شدن زندگی بهتر نیست.
ارلوتینیب، جفیتینیب، آفاتینیب و ایکوتینیب همگی عوامل فعالی برای بیماران مبتلا به EGFR M+ NSCLC هستند، و افزایش میزان پاسخ تومور و PFS طولانی‌شده را در مقایسه با شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک نشان می‌دهند. تاثیر سودمندی را از TKI در مقایسه با شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک از نظر عوارض جانبی و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت یافتیم. ما شواهد محدودی را برای نشان دادن افزایش OS با TKI در مقایسه با شیمی‌درمانی استاندارد پیدا کردیم، اما اکثر کارآزمایی‌های وارد شده به شرکت‌کنندگان اجازه دادند در صورت پیشرفت بیماری درمان خود را تغییر دهند، که این موضوع تاثیر درمان را در تجزیه‌وتحلیل OS دچار مخدوش‌شدگی خواهد کرد. استفاده از تک‌عامل TKI هم‌چنان استاندارد مراقبتی است و مزیت ترکیب TKI و شیمی‌درمانی هنوز هم نامشخص باقی مانده است، زیرا شواهد مبتنی بر تعداد کمی از بیماران است. شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک در بیماران مبتلا به EGFR M+ NSCLC نسبت به ارلوتینیب، جفیتینیب، آفاتینیب یا ایکوتینیب کمتر موثر بوده و با سمیّت بیشتری همراه است. هیچ داده‌ای وجود ندارد که از درمان با آنتی‌بادی مونوکلونال حمایت کند. ایکوتینیب در خارج از چین در دسترس نیست.
سرطان سلول غیر-کوچک ریه (non-small cell lung cancer; NSCLC) با جهش مثبت (+M) در گیرنده فاکتور رشد اپیدرمال (epidermal growth factor receptor; EGFR) زیر-گروه مهمی است از سرطان ریه که 10% تا 15% از تومورهای غیر-سنگفرشی را تشکیل می‌دهد. این زیر-گروه از بیماری در زنان شایع‌تر از مردان بوده و ارتباط کمتری با سیگار کشیدن دارد، اما نسبت به تومورهای اسپورادیک در سنین پائین‌تر رخ می‌دهد.
ارزیابی اثربخشی بالینی درمان‌های EGFR تک-عاملی یا ترکیبی مورد استفاده به عنوان درمان خط اول در افراد مبتلا به EGFR M+ NSCLC پیشرفته موضعی یا متاستاتیک در مقایسه با دیگر عوامل شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک (cytotoxic chemotherapy; CTX) که به‌تنهایی یا به‌صورت ترکیبی به‌کار می‌روند، یا در مقایسه با بهترین مراقبت حمایتی (best supportive care; BSC). پیامدهای اولیه عبارت بودند از بقای کلی و بقای بدون پیشرفت بیماری. پیامدهای ثانویه شامل نرخ پاسخ به درمان، تسکین نشانه‌های بیماری، سمیّت، و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت بودند.
جست‌وجوهای الکترونیکی را در پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL (شماره 7، سال 2020)؛ MEDLINE (1946 تا 27ام جولای 2020)؛ Embase (1980 تا 27ام جولای 2020)، و ISI Web of Science (1899 تا 27ام جولای 2020) انجام دادیم. هم‌چنین چکیده مقالات کنفرانس‌های American Society for Clinical Oncology و European Society for Medical Oncology (جولای 2020)؛ ارائه‌های گروه مروری شواهد برای موسسه ملی سلامت و تعالی مراقبت (National Institute for Health and Care Excellence; NICE)؛ و فهرست منابع مقالات بازیابی‌شده را جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده گروه-موازی که عوامل متمرکز بر EGFR (به‌تنهایی یا در ترکیب با عوامل سیتوتوکسیک یا BSC) را با شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک (تکی یا دو-تایی) یا BSC در بیماران شیمی‌درمانی-نشده مبتلا به EGFR M+ NSCLC پیشرفته موضعی یا متاستاتیک (مرحله IIIB یا IV) مقایسه کردند که فقط تحت شیمی‌درمانی (chemotherapy-naive) قرار داشتند و برای دریافت درمان علاج‌بخش (curative) مناسب نبودند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم مقالات را شناسایی و داده‌ها را استخراج کردند و ارزیابی «خطر سوگیری (bias)» را انجام دادند. متاآنالیزها را با استفاده از مدل اثر-ثابت انجام دادیم، مگر در صورتی که ناهمگونی اساسی وجود داشت، که در این حالت تجزیه‌وتحلیل اثرات-تصادفی را به عنوان تجزیه‌وتحلیل حساسیت نیز انجام دادیم.
بیست-دو کارآزمایی با معیارهای ورود مطابقت داشتند. ده مورد از آنها منحصرا افراد مبتلا به EGFR M+ NSCLC را به کار گرفتند؛ بقیه کارآزمایی‌ها شامل جمعیت مختلطی از بیماران بوده و نتایج مربوط به افراد مبتلا به EGFR M+ NSCLC را به عنوان تجزیه‌وتحلیل زیر-گروه گزارش کردند. تعداد شرکت‌کنندگان مبتلا به تومورهای EGFR M+ در مجموع 3023 نفر بودند، که تقریبا 2563 نفر از آنها منشاء آسیایی داشتند.
داده‌های مربوط به بقای کلی (overall survival; OS) نشان دادند که نتایج بین کارآزمایی‌های وارد شده که درمان‌های EGFR-محور را در مقابل شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک یا دارونما (placebo) مقایسه کردند، هم‌سو و سازگار نبودند.
ارلوتینیب (erlotinib) در هشت کارآزمایی، جفیتینیب (gefitinib) در نه کارآزمایی، آفاتینیب (afatinib) در دو کارآزمایی، ستوکسیماب (cetuximab) در دو کارآزمایی، و ایکوتینیب (icotinib) در یک کارآزمایی استفاده شدند. یافته‌های FASTACT 2 مزیت بالینی مداخله را برای OS در شرکت‌کنندگان درمان‌شده با ارلوتینیب به‌علاوه شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک در مقایسه با شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک به‌تنهایی نشان داد، همانطور که کارآزمایی Han 2017 مزیت جفیتینیب را به‌علاوه شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک نشان داده بود، اما هر دوی این نتایج مبتنی بر تعداد کمی از شرکت‌کنندگان بودند (به ترتیب؛ n = 97 و n = 122).
برای بقای بدون پیشرفت (progression-free survival; PFS)، یک تجزیه‌وتحلیل تجمعی از چهار کارآزمایی شواهدی را حاکی از مزیت بالینی ارلوتینیب در مقایسه با شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک نشان داد (نسبت خطر (HR): 0.31؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.25 تا 0.39؛ 583 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا). یک تجزیه‌وتحلیل تجمعی از دو کارآزمایی انجام‌شده روی جفیتینیب در برابر پاکلیتاکسل (paclitaxel) به‌علاوه کربوپلاتین (carboplatin) شواهدی را حاکی از مزیت بالینی آن برای PFS نشان داد (HR: 0.39؛ 95% CI؛ 0.32 تا 0.48؛ 491 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا)، و یک تجزیه‌وتحلیل تجمعی از دو کارآزمایی انجام‌شده روی جفیتینیب در برابر پمترکسد (pemetrexed) به‌علاوه کربوپلاتین با حفظ پمترکسد نیز شواهدی را حاکی از مزیت بالینی جفیتینیب برای PFS نشان داد (HR: 0.59؛ 95% CI؛ 0.46 تا 0.74؛ 371 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). یک تجزیه‌وتحلیل تجمعی از دو کارآزمایی شواهدی را حاکی از مزیت بالینی مداخله برای PFS در مقایسه با شیمی‌درمانی نشان داد (HR: 0.42؛ 95% CI؛ 0.34 تا 0.53؛ 709 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا). همه کارآزمایی‌ها، به جز یک مورد کوچک، بهبودی متناظری را در میزان پاسخ به درمان با مهارکننده تیروزین کیناز (TKI) در مقایسه با شیمی‌درمانی نشان دادند.
عوارض جانبی درجه 3/4 گزارش‌شده و مرتبط با تک-درمانی (monotherapy) با آفاتینیب، ارلوتینیب، جفیتینیب و ایکوتینیب عبارت بودند از راش و اسهال. سرکوب مغز استخوان (myelosuppression) در بازوهای شیمی‌درمانی به‌طور هم‌سو و سازگار بدتر شدند؛ خستگی و بی‌اشتهایی نیز با برخی از شیمی‌درمانی‌ها مرتبط بودند.
هفت کارآزمایی، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت و بهبود نشانه‌های بیماری را با استفاده از روش‌شناسی‌های مختلف گزارش کردند. برای هر یک از داروهای ارلوتینیب، جفیتینیب و آفاتینیب در مقایسه با شیمی‌درمانی، دو کارآزمایی بهبودی را برای TKI در یک یا چند شاخص نشان دادند.
کیفیت شواهد برای مقایسه‌های ارلوتینیب و جفیتینیب با شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک و برای مقایسه آفاتینیب با شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک در سطح بالایی قرار داشت.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.