چگونه باید تاکسان را به عنوان تک-عامل شیمی‌درمانی به زنان مبتلا به سرطان راجعه اپی‌تلیال تخمدان بدهیم؟

پیشینه
برای درمان سرطان عود کننده اپی‌تلیال تخمدان (epithelial ovarian cancer)، گزینه‌های مختلفی از شیمی‌درمانی وجود دارد. تصمیمات در زمان عود بیماری نه تنها بر اساس نوع دارو است، بلکه شامل دوز و زمان تجویز نیز می‌شود. تاکسان‌ها (taxane) را می‌توان در رژیم‌های یک بار در هفته (با دوز کمتر) یا رژیم‌های سه-هفته یک‌بار (با دوز بالاتر) تجویز کرد که ممکن است از نظر شدت عوارض جانبی و اثربخشی متفاوت باشند. از آنجایی که عود بیماری نشانه لاعلاج بودن آن است، نه‌تنها تاثیرات درمان بر طول عمر بلکه توجه به عوارض جانبی و تاثیر برنامه‌های درمانی و هم‌چنین کیفیت زندگی مهم است.

اهداف
ارزیابی مزایا و عوارض جانبی فواصل درمانی مختلف و دوزهای مختلف شیمی‌درمانی تاکسان برای زنان مبتلا به سرطان عود کننده اپی‌تلیال تخمدان.

روش‌های جست‌وجو
فقط کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (RCTها؛ مطالعات بالینی که افراد را به‌طور تصادفی در یکی از دو یا چند گروه درمانی قرار می‌دهند) را درباره دو یا چند درمان تاکسان برای زنان مبتلا به سرطان عود کننده اپی‌تلیال تخمدان وارد کردیم. پیامدهای بالینی را که بررسی کردیم، عبارت بودند از: 1) بقای کلی -یک شرکت‌کننده پس از تشخیص چه مدت زنده می‌ماند؛ 2) نرخ پاسخ - چه تعداد از شرکت‌کنندگان شواهدی را از اسکن یا تست خونی دارند که نشان می‌دهد سرطان تخمدان آنها در پاسخ به شیمی‌درمانی کاهش یافته است؛ 3) بقای بدون پیشرفت بیماری - مدت زمانی که یک شرکت‌کننده با بیماری زندگی می‌کند بدون اینکه شواهدی دال بر ادامه رشد آن وجود داشته باشد؛ 4) سمّیت عصبی (neurotoxicity) - چه تعداد از شرکت‌کنندگان دچار آسیب عصبی شدند که منجر به بروز مشکلاتی در هماهنگی حسی یا حرکتی، معمولا در دست‌ها و پاهایشان شده است؛ 5) نوتروپنی (neutropenia) - چند شرکت‌کننده دچار کاهش خطرناک تعداد گلبول‌های سفید خون (نوتروفیل‌ها) شدند که می‌تواند منجر به عفونت شده باشد؛ 6) آلوپسی (alopecia) - چند شرکت‌کننده دچار سطوح بالای ریزش مو شدند؛ 7) کیفیت زندگی - معیاری از تاثیر کلی بیماری و درمان بر زندگی روزانه شرکت‌کنندگان؛ این مورد توسط یک پرسشنامه ثبت می‌شود.

آنالیزهای آماری را بر اساس متدولوژی کاکرین انجام دادیم.

نتایج
چهار RCT را وارد کردیم که آنها را در معرض خطر پائین سوگیری ارزیابی کردیم، یعنی نتایج احتمالا بازتابی است منصفانه از تفاوت‌های بین گروه‌های مورد مطالعه. این مطالعات شامل داده‌هایی برای 981 زن بودند که سرطان اپی‌تلیال تخمدان آنها عود کرد.

درمان هفتگی تاکسان در برابر درمان سه-هفته‌یک‌بار آن
ما دریافتیم که احتمالا تفاوت‌های کمی در مدت بقای زنان پس از درمان وجود دارد یا هیچ تفاوتی وجود ندارد و اگر تاکسان‌ها به صورت هفتگی یا هر سه-هفته‌یک‌بار تجویز شوند، ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در مدت زمانی که طول می‌کشد سرطان‌ها دوباره رشد کنند، وجود داشته باشد. مداخله ممکن است منجر به تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در تعداد زنانی شود که شواهدی مبنی بر کوچک شدن سرطان در پاسخ به درمان با تاکسان، در صورت تجویز هفتگی یا سه-هفته‌یک‌بار در آنها وجود دارد.

با این حال، متوجه شدیم که احتمالا تفاوت‌هایی در عوارض جانبی بین رژیم‌های هفتگی و سه-هفته‌یک‌بار وجود دارد. زنان احتمالا دچار ریزش موی شدیدتری (آلوپسی (alopecia)) شدند و با درمان سه-هفته‌یک‌بار پاکلیتاکسل در مقایسه با دوز پائین‌تر تاکسان که به طور مکرر و هفتگی تجویز می‌شود، بیشتر احتمال دارد دچار نوتروپنی (سطح پائین‌تر گلبول‌های سفید خون، که می‌تواند منجر به عفونت شود) شوند. هنگامی که پاکلیتاکسل سه-هفته‌یک‌بار با دوز بالاتر تجویز می‌شود، ممکن است خطر سمّیت عصبی (آسیب عصبی) افزایش یابد یا افزایش نیابد، اما در مورد این نتیجه اطمینان کمی داریم.

دوزهای مختلف تاکسان که به صورت سه-هفته‌یک‌بار تجویز می‌شوند
زنانی که دوز کمتری را از تاکسان هر سه هفته یک‌بار دریافت کردنداحتمالا سمّیت عصبی کمتری داشتند و در این نتیجه اطمینان ما در سطح متوسط قرار دارد. ما متوجه شدیم که احتمالا تفاوت‌های کمی در مدت بقای زنان یا مدت زمان سپری‌شده تا پیشرفت سرطان پس از درمان بین گروه‌ها وجود دارد یا هیچ تفاوتی دیده نمی‌شود.

نتیجه‌گیری‌ها
زنانی که به صورت هفتگی پاکلیتاکسل دریافت می‌کنند، هم‌چنین زنانی که دوز کمتری را هر سه-هفته‌یک‌بار دریافت می‌کنند، احتمالا دچار عوارض جانبی کمتری می‌شوند. تغییر درمان به دوز کمتر هر سه هفته یک‎‌بار یا برنامه‌ریزی هفتگی با دوز پائین‌تر، ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در مدت بقای زنان پس از درمان ایجاد کند. درمان هفتگی ممکن است تاثیرات مشابهی را با عوارض جانبی کمتر ایجاد کند، البته به قیمت مراجعه‌های مکرر به بیمارستان.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: 

تعداد کمتری از افرادی که به جای پاکلیتاکسل سه-هفته‌ یک‌بار، آن را به صورت هفتگی دریافت می‌کنند، دچار نوتروپنی می‌شوند (شواهد با قطعیت پائین)، اگرچه ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در خطر ابتلا به سمّیت عصبی وجود داشته باشد (شواهد با قطعیت بسیار پائین). این یافته مبتنی بر شرکت‌کنندگانی است که اغلب دوزهای کمتری را از دارو دریافت می‌کنند. بنابراین، اطمینان کمی به این نتیجه داریم، و تاثیر واقعی ممکن است تفاوت اساسی با تخمین تاثیر داشته باشد. پاکلیتاکسل هفتگی احتمالا خطر آلوپسی را کاهش می‌دهد، اگرچه نرخ آن در هر دو بازو بالا بود (46% در برابر 79%) (شواهد با قطعیت پائین). تغییر درمان از شیمی‌درمانی سه-هفته‌ یک‌بار به شیمی‌درمانی هفتگی می‌تواند با کاهش احتمال سمیّت در نظر گرفته شود، زیرا ممکن است تاثیر منفی کمی بر نرخ پاسخ (شواهد با قطعیت بسیار پائین)، PFS (شواهد با قطعیت بسیار پائین) یا OS (شواهد با قطعیت بسیار پائین) داشته یا هیچ تاثیر منفی نداشته باشد.

پاکلیتاکسل سه-هفته‌ یک‌بار، با دوز 175 میلی‌گرم/متر مربع (m2) در مقایسه با دوز بالاتر،احتمالا خطر سمّیت عصبی را کاهش می‌دهد.اطمینان ما نسبت به این نتیجه در سطح متوسط قرار دارد؛ به این معنی که تاثیر واقعی احتمالا به تخمین این تاثیر نزدیک است، اما این احتمال وجود دارد که اساسا متفاوت باشد. تغییر دوز پاکلیتاکسل به 175 میلی‌گرم/متر مربع (m2) (از دوز بالاتر)، در صورت استفاده از یک رژیم سه-هفته‌ یک‌بار، احتمالا تاثیر منفی کمی بر PFS یا OS داشته یا هیچ تاثیر منفی ندارد (شواهد با قطعیت بسیار پائین).

خلاصه کامل را بخوانید...
پیشینه: 

سرطان تخمدان هفتمین تشخیص شایع سرطان در سراسر جهان و هشتمین علت مورتالیتی ناشی از سرطان است. سرطان اپی‌تلیال تخمدان (epithelial ovarian cancer) شایع‌ترین نوع سرطان است که 90% از موارد ابتلا به سرطان را تشکیل می‌دهد. درمان خط اول برای زنان مبتلا به این نوع سرطان ترکیبی است از جراحی کاهش‌دهنده حجم (cytoreductive) و شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتینوم (platinum) و تاکسان (taxane). با این حال، این بیماری در بیش از 50% از زنان عود می‌کند و به شیمی‌درمانی بیشتری نیاز دارند و در برخی مواقع به داروهای مبتنی بر پلاتینوم مقاوم می‌شوند.

در حال حاضر، راهنمایی در مورد استفاده از اکثر داروهای شیمی‌درمانی، از جمله تاکسان‌ها، برای زنانی که سرطان اپی‌تلیال تخمدان آنها عود کرده، نامشخص است. پاکلیتاکسل (paclitaxel)، توپوتکان (topotecan)، دوکسوروبیسین هیدروکلراید لیپوزومی پگیله‌شده pegylated liposomal doxorubicin hydrochloride)، ترابکتدین (trabectedin) و جمسیتابین (gemcitabine) همگی بنا به صلاح‌دید پزشکان، پس از بحث با زنان در مورد عوارض جانبی احتمالی، مجوز استفاده در انگلستان را دارند. تاکسان‌ها را می‌توان در رژیم‌های یک-بار در هفته (با دوز کمتر) یا رژیم‌های سه هفته یک‌بار (با دوز بالاتر) تجویز کرد که ممکن است تفاوت‌هایی از نظر شدت عوارض جانبی و اثربخشی داشته باشند. از آنجایی که عود بیماری نشانه‌ای است از لاعلاج بودن آن، نه تنها تاثیرات درمان بر طول عمر بلکه توجه به عوارض جانبی و تاثیر برنامه‌های درمانی و هم‌چنین کیفیت زندگی مهم است.

اهداف: 

ارزیابی اثربخشی و سمیّت رژیم‌های تک-درمانی (monotherapy) مختلف تاکسان برای زنان مبتلا به سرطان راجعه اپی‌تلیال تخمدان، لوله‌های رحمی یا صفاقی اولیه.

روش‌های جست‌وجو: 

تا 22 مارچ 2022، به جست‌وجو در CENTRAL؛ MEDLINE و Embase پرداختیم. دیگر بانک‌های اطلاعاتی مرتبط و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی، هم‌چنین منابع علمی خاکستری جست‌وجو شدند، مطالعات بیشتر شناسایی نشدند. در مجموع 1500 رکورد شناسایی شد.

معیارهای انتخاب: 

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده را درباره تک-درمانی تاکسان برای زنان بزرگسالی وارد کردیم که مبتلا به سرطان راجعه اپی‌تلیال تخمدان، لوله‌های رحمی یا صفاقی اولیه تشخیص داده شده بودند، و قبلا با شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتینوم تحت درمان قرار گرفتند. کارآزمایی‌هایی را وارد کردیم که دو یا چند رژیم تک-درمانی تاکسان را با هم مقایسه کردند. شرکت‌کنندگان می‌توانستند دچار اولین یا چندمین عود بیماری بوده باشند.

گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: 

دو نویسنده مرور مطالعات را غربالگری کرده، به‌طور مستقل از هم کیفیت مطالعات را بررسی و داده‌ها را از مطالعات وارد شده استخراج کردند. پیامدهای بالینی که ما بررسی کردیم، عبارت بودند از بقای کلی (overall survival; OS)، نرخ پاسخ به درمان، بقای بدون پیشرفت بیماری، سمّیت عصبی (neurotoxicity)، نوتروپنی (neutropenia)، آلوپسی (alopecia)، و کیفیت زندگی. آنالیزهای آماری را با استفاده از مدل‌های اثر-ثابت و اثرات-تصادفی با پیروی از متدولوژی استاندارد کاکرین انجام دادیم. قطعیت شواهد را بر اساس رویکرد درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE)، رتبه‎‌بندی کردیم.

نتایج اصلی: 

جست‌وجوی انجام شده در منابع علمی 1500 رکورد را از 1466 مطالعه به دست آورد؛ با جست‌وجو در منابع علمی خاکستری یا جست‌وجوی دستی، مطالعات بیشتری شناسایی نشد. نتایج جست‌وجو را در Covidence بارگذاری کردیم. پس از حذف 92 مورد تکراری، عناوین و چکیده مقالات 1374 رکورد را غربالگری کردیم. از این تعداد، 24 مطالعه را برای غربالگری تمام متن شناسایی کردیم. چهار کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) گروه-موازی را وارد کردیم. همه کارآزمایی‌ها چند-مرکزی بوده و در بیمارستان انجام شدند. این مطالعات شامل 981 شرکت‌کننده واجد شرایط مبتلا به سرطان راجعه اپی‌تلیال تخمدان، سرطان لوله‌های رحمی یا صفاقی اولیه با میانه (median) سنی 56 تا 62 سال بودند. نمره همه شرکت‌کنندگان بر اساس وضعیت عملکرد WHO (سازمان جهانی بهداشت) بین 0 تا 2 متغیر بود. نسبت شرکت‌کنندگان با بافت‌شناسی سروز (serous) بین 56% و 85% گزارش شد. شرکت‌کنندگان شامل زنانی بودند که عود بیماری حساس به پلاتینوم (71%) و مقاوم به پلاتینوم (29%) داشتند. برخی از شرکت‌کنندگان قبلا با تاکسان تحت درمان قرار گرفته بودند (5.6%)، در حالی که اکثر شرکت‏‌کنندگان برای نخستین‌بار تاکسان دریافت می‌کردند (94.4%). هیچ مطالعه‌ای دارای خطر بالای سوگیری (bias) در هیچ یک از حوزه‌های موجود در ابزار خطر سوگیری کاکرین طبقه‌بندی نشد.

به این نتیجه رسیدیم که ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در بقای کلی (overall survival; OS) بین پاکلیتاکسل هفتگی و سه هفته یک‌بار وجود داشته باشد، اما شواهد بسیار نامطمئن است (خطر نسبی (RR): 0.94؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.66 تا 1.33، دو مطالعه، 263 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بسیار پائین). به‌طور مشابه، ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در نرخ پاسخ (RR: 1.07؛ 95% CI؛ 0.78 تا 1.48، دو مطالعه، 263 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بسیار پائین) و بقای بدون پیشرفت بیماری (progression-free survival; PFS) (RR: 0.83؛ 95% CI؛ 0.46 تا 1.52، دو مطالعه، 263 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بسیار پائین) بین پاکلیتاکسل هفتگی و سه-هفته‌ یک‌بار وجود داشته باشد، اما شواهد بسیار نامطمئن است.

تفاوت‌هایی را در عوارض جانبی مرتبط با شیمی‌درمانی بین رژیم‌های هفتگی و سه-هفته‌ یک‌بار پاکلیتاکسل پیدا کردیم. رژیم هفتگی پاکلیتاکسل ممکن است منجر به کاهش نوتروپنی (RR: 0.51؛ 95% CI؛ 0.27 تا 0.95، دو مطالعه، 260 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین) و آلوپسی (RR: 0.58؛ 95% CI؛ 0.46 تا 0.73، یک مطالعه، 205 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین) شود. ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در سمّیت عصبی (neurotoxicity) وجود داشته باشد، اما شواهد از قطعیت بسیار پائین برخوردار بود و نمی‌توانیم تاثیر آن را رد کنیم (RR: 0.53؛ 95% CI؛ 0.19 تا 1.45، دو مطالعه، 260 شرکت‌کننده).

هنگام بررسی تاثیر دوز پاکلیتاکسل در رژیم سه-هفته یک‌بار، رژیم 250 میلی‌گرم/متر مربع (m2) پاکلیتاکسل احتمالا در مقایسه با رژیم 175 میلی‌گرم/متر مربع (2) آن، سمّیت عصبی بیشتری ایجاد می‌کند (RR: 0.41؛ 95% CI؛ 0.21 تا 0.80، یک مطالعه، 330 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط).

داده‌های کیفیت زندگی از هیچ یک از مطالعات وارد شده قابل استخراج نبودند.

یادداشت‌های ترجمه: 

این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.

Tools
Information
اشتراک گذاری