سوال مطالعه مروری
بهترین و بی‌خطرترین درمان برای نوزادان و کودکان مبتلا به ریفلاکس گاستروازوفاژیال چیست؟
پیام‌های کلیدی:
- شواهد مربوط به داروها برای درمان نوزادان مبتلا به ریفلاکس/بیماری ریفلاکس گاستروازوفاژیال بسیار نامطمئن است؛
- برای کودکان مبتلا به بیماری ریفلاکس گاستروازوفاژیال، شواهد در مورد تاثیرات مهار کننده‌های پمپ پروتون بسیار نامطمئن است. شواهد کافی برای نتیجه‌گیری در مورد دیگر داروها وجود نداشت.
ریفلاکس گاستروازوفاژیال چیست؟
ریفلاکس گاستروازوفاژیال زمانی رخ می‌دهد که محتویات معده به مری (لوله غذا) برمی‌گردد. اکثر نوزادان (زیر 1 سال) با نشانه‌های ریفلاکس رشد می‌کنند، اما آیا دارو به آنها کمک می‌کند؟ کودکان (بزرگ‌تر از 1 سال) مانند بزرگسالان ممکن است مبتلا به ریفلاکس باشند. ریفلاکس می‌تواند طبیعی باشد («ریفلاکس فیزیولوژیکی»)، اما در نوزادان و کودکان، می‌تواند نشانه‌هایی را از جمله درد یا کاهش وزن ایجاد کند، زیرا مری ملتهب می‌شود (ازوفاژیت (oesophagitis)). نشانه‌های آزاردهنده ریفلاکس، «بیماری ریفلاکس گاستروازوفاژیال» (gastro-oesophageal reflux disease; GORD) نامیده می‌شود.
ریفلاکس گاستروازوفاژیال چگونه درمان می‌شود؟
داروها می‌توانند محتویات معده را غلیظ کنند (آلژینات‌ها)، اسید معده را خنثی کنند (رانیتیدین (ranitidine)، امپرازول (omeprazole)، لانسوپرازول (lansoprazole))، یا به تخلیه سریع‌تر معده کمک کنند (دومپریدون (domperidone)، اریترومایسین (erythromycin)).
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
می‌خواستیم بهترین راه را برای کاهش ریفلاکس در نوزادان و کودکان بیاموزیم. می‌خواستیم بدانیم که دادن داروها به نوزادان و کودکان کمک می‌کنند تا احساس بهتری داشته باشند (نمرات نشانه)، مری را التیام بخشند (با استفاده از اندوسکوپی بررسی می‌شود، در این روش یک دوربین کوچک وارد مری می‌شود)، یا زمان قرار گرفتن مری را در معرض اسید معده کاهش دهند. هم‌چنین با در نظر گرفتن تاثیرات مضر یا ناخواسته گزارش شده در مطالعات، بی‌خطر بودن داروها را بررسی کردیم.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
در جست‌وجوی مطالعاتی بودیم که داروهای ریفلاکس گاستروازوفاژیال را در نوزادان و کودکان تست کردند. تمام مطالعاتی را که این داروها را با هم مقایسه کردند، یا آنها را با یک داروی غیر فعال (دارونما (placebo)) مقایسه کردند، وارد کردیم. نتایجی را که برای پزشکان، پرستاران و والدین مهم است، ارزیابی کرده، و آنالیز خود را از نتایج انجام دادیم. بر اساس عواملی مانند روش انجام و حجم نمونه مطالعه، سطح اطمینان خود را به شواهد رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 36 مطالعه مناسب (شامل 2251 نوزاد و کودک) را یافتیم که در سرتاسر جهان انجام شدند، بیشتر آنها در ایالات متحده آمریکا انجام شدند. بزرگ‌ترین مطالعه 268 نوزاد، و کوچک‌ترین مطالعه 16 کودک را ثبت‌نام کرد. پانزده مطالعه یک داروی فعال را با دارونما؛ 8 مطالعه یک داروی فعال را با داروی فعال دیگر؛ و 11 مطالعه داروی مشابهی را در دوزهای مختلف مقایسه کردند. در 14 مورد از 36 مطالعه، اطلاعات پیامد قابل استفاده را به دست آوردیم. مطالعات باقی‌مانده، پیامدهایی را که به آنها علاقه‌مند بودیم یا گزارش نکرده یا آنها را به گونه‌ای که بتوانیم آنالیز کنیم، ارائه ندادند. ما نتوانستیم نتایج هیچ مطالعه‌ای را با هم ترکیب کنیم زیرا به اندازه‌ای متفاوت بودند (از نظر مدت زمانی که شرکت‌کنندگان را پیگیری کرده و پیامدهایی که بررسی کردند) که نتوانستیم آنها را به روشی معنادار استفاده کنیم.
نتایج کلیدی
نوزادان. میان نوزادانی که امپرازول یا دارونما دریافت کردند، هیچ تاثیر آشکاری بر نشانه‌ها یا اسیدیته اندازه‌گیری شده (یکی از معیارها شاخص ریفلاکس است، که درصد زمانی است که مری در 24 ساعت در معرض اسید معده قرار می‌گیرد) وجود ندارد. یک مطالعه (30 نوزاد) نشان داد که زمان گریه/کج خلقی در گروه دارونما از 287 دقیقه به 201 دقیقه/روز و در گروه امپرازول از 246 به 191 دقیقه/روز کاهش یافت. شاخص ریفلاکس در گروه امپرازول از 9.9% به 1.0% در 24 ساعت و در گروه دارونما از 7.2% به 5.3% تغییر کرد. یک مطالعه (76 نوزاد) نشان داد که امپرازول و رانیتیدین ممکن است مزیت مشابهی برای تسکین نشانه‌ها پس از 2 هفته داشته باشند: نمرات نشانه (نمرات بالاتر به معنای نشانه‌های بدتر) در گروه امپرازول از 51.9 به 2.4، و در گروه رانیتیدین از 47 به 2.5 کاهش یافت. در یک مطالعه با حضور 52 نوزاد تازه متولد شده، به نظر می‌رسید که اسومپرازول (esomeprazole)، کاهشی را در تعداد نشانه‌ها (184.7 به 156.7) در مقایسه با دارونما (183.1 به 158.3) نشان نمی‌دهد. هیچ یک از مطالعات رویدادها یا نتایج مضر را در مورد تغییرات مری نوزادان گزارش نکردند.
کودکان. در کودکان بزرگ‌تر از 1 سال، هیچ مطالعه‌ای درمان طبی را در برابر دارونما ارزیابی نکرد. مهار کننده‌های پمپ پروتون (proton pump inhibitors; PPIs)، که تولید اسید معده را مسدود می‌کنند، در دوزهای مختلف ممکن است باعث بهبودی اندک یا عدم بهبود در نشانه‌ها یا بهبود مری شوند. در یک مطالعه (127 کودک)، کودکان کم وزن و با وزن بالاتر که رابپرازول (rabeprazole) را در دوزهای پائین‌تر و بالاتر مصرف کردند، تغییرات حداقلی – احتمالا بی‌اهمیت – را در نمرات نشانه و نمرات اندوسکوپی (که نشان می‌دهد بهبود مری رخ داده یا خیر) داشتند. پنتوپرازول (pantoprazole) ممکن است نمرات نشانه را در کودکان 1 تا 5 سال تا هفته 8 بهبود بخشد یا بهبود نبخشد: در یک مطالعه (60 کودک) تفاوتی میان دوز پائین‌تر و بالاتر وجود نداشت. مطالعاتی که دیگر داروها را بررسی کردند، اطلاعات کافی را برای ارزیابی نتایج‌شان ارائه ندادند.
کیفیت شواهد
به شواهدی که عمدتا بر اساس مطالعات منفرد با تعداد کمی از نوزادان و کودکان بود، اطمینان نداریم. شرکت‌های داروسازی در نگارش چندین مقاله مشارکت داشتند. این سوال در مورد اینکه چگونه می‌توان کودکان معلول را به بهترین نحو درمان کرد، و اینکه PPIها بهتر از دیگر داروها هستند یا خیر، هنوز هم بدون پاسخ باقی مانده است. شواهد تا 17 سپتامبر 2022 به‌روز است.
شواهدی با قطعیت بسیار پائین در مورد بهبود نشانه و تغییرات در شاخص‌های pH برای نوزادان وجود دارد. هیچ داده خلاصه‌ای برای تغییرات اندوسکوپی وجود ندارد. داروها ممکن است برای نوزادانی که نشانه‌های آنها آزاردهنده باقی می‌ماند، علیرغم مداخلات غیر پزشکی یا اطمینان والدین، مزیتی داشته یا نداشته باشند (بر اساس شواهدی با قطعیت بسیار پائین). در صورت نیاز به دارو درمانی، شواهد بارزی بر اساس داده‌های خلاصه برای امپرازول، اسومپرازول (در نوزادان)، آنتاگونیست‌های H₂ و آلژینات‌ها برای بهبود نشانه وجود ندارد (شواهد با قطعیت بسیار پائین). انجام مطالعات بیشتر با دوره پیگیری طولانی‌تر مورد نیاز است.
در کودکان بزرگ‌تر مبتلا به GORD، در مطالعاتی با داده‌های خلاصه استخراج شده، شواهدی با قطعیت بسیار پائین وجود دارد که نشان می‌دهد PPIها (رابپرازول و پنتوپرازول) ممکن است پیامدهای GORD را بهبود بخشیده یا تاثیری نداشته باشند. هیچ داده محکمی برای دیگر داروها وجود ندارد.
شواهد بیشتری از RCT در همه زمینه‌ها، از جمله زیر گروه‌ها (نوزادان نارس و کودکان مبتلا به ناتوانی‌های عصبی) مورد نیاز است.
مشخصه ریفلاکس گاستروازوفاژیال (gastro-oesophageal reflux; GOR) برگشت محتویات معده به مری است. GOR یک عارضه شایع در دوران شیرخوارگی، چه در بخش مراقبت‌های اولیه و چه در بخش مراقبت‌های ثانویه است، که تقریبا 50% از نوزادان زیر سه ماه را تحت تاثیر قرار می‌دهد. سابقه طبیعی GOR در دوران نوزادی معمولا یک وضعیت خود محدود شونده است که با افزایش سن بهبود می‌یابد، اما کودکان بزرگ‌تر و کودکان مبتلا به بیماری هم‌زمان می‌توانند نشانه‌های طولانی‌تری داشته باشند. تمایز میان بیماری ریفلاکس گاستروازوفاژیال (gastro-oesophageal reflux disease; GORD) و GOR مورد بحث است. دستورالعمل‌های بالینی فعلی موسسه ملی سلامت و تعالی مراقبت (NICE)، GORD را به صورت GOR تعریف می‌کند که نشانه‌ها آنقدر شدید است که نیاز به درمان داشته باشد. این یک نسخه به‌روز شده از مروری است که نخستین‌بار در سال 2014 منتشر شد.
بررسی تاثیرات درمان‌های دارویی GOR در نوزادان و کودکان.
برای این نسخه به‌روز شده، CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase و Web of Science را تا 17 سپتامبر 2022 جست‌وجو کردیم. هم‌چنین برای یافتن کارآزمایی‌های در حال انجام به جست‌وجو در پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی پرداختیم، با کارشناسان در این زمینه تماس گرفتیم، و فهرست منابع کارآزمایی‌ها و مرورها را برای به دست آوردن کارآزمایی‌های بیشتر جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که هر نوع درمان دارویی موجود را برای GOR در کودکان با دارونما (placebo) یا داروی دیگر مقایسه کردند. مطالعات ارزیابی کننده مدیریت رژیم غذایی GORD و مطالعات مربوط به خوراک‌های غلیظ شده را حذف کردیم. مطالعات انجام شده را روی نوزادان و کودکان تا 16 سال گنجاندیم.
از روش‌شناسی (methodology) استاندارد مورد نظر کاکرین استفاده کردیم.
در این مرور 36 مورد RCT را شامل 2251 کودک و نوزاد وارد کردیم. توانستیم داده‌های خلاصه را از 14 RCT استخراج کنیم؛ کارآزمایی‌های باقی‌مانده داده‌های کافی برای استخراج نداشتند. به دلیل تفاوت‌های روش‌شناسی در مطالعات وارد شده (شامل پیامدهای ناهمگون، جمعیت مطالعه، و طراحی مطالعه)، نتوانستیم نتایج را در یک متاآنالیز تجمیع کنیم.
نتایج را در دو گروه سنی ارائه می‌دهیم: نوزادان تا سن 12 ماه، و کودکان 12 ماه تا 16 سال.
نوزادان
امپرازول (omeprazole) در برابر دارونما: هیچ تاثیر آشکاری از مصرف امپرازول بر نشانه‌ها مشاهده نشد. یک مطالعه (30 نوزاد؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) نشان داد که طول دوره گریه/کج‌خلقی در نوزادان در سنین سه تا 12 ماه از 105 ± 246 دقیقه/روز در ابتدای مطالعه (میانگین -/+ انحراف معیار (standard deviation; SD)) تا 120 ± 191 دقیقه/روز در گروه امپرازول و از 132 ± 287 دقیقه/روز تا 100 ± 201 دقیقه/روز در گروه دارونما تغییر کرد (تفاوت میانگین (MD): 10 دقیقه/روز کمتر (95% فاصله اطمینان (CI): 89.1- تا 69.1)). شاخص ریفلاکس در گروه امپرازول از 5.8 ± 9.9 درصد در 24 ساعت تا 1.3 ± 1.0 درصد و در گروه دارونما از 6.0 ± 7.2 درصد تا 4.9 ± 5.3 درصد در 24 ساعت تغییر کرد (MD؛ 7% کمتر؛ 95% CI؛ 4.7- تا 9.3-).
امپرازول در برابر رانیتیدین (ranitidine): یک مطالعه (76 نوزاد؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) نشان داد که مزیت علامت‌دار امپرازول ممکن است معادل رانیتیدین باشد یا نباشد. نمرات نشانه در گروه امپرازول از 5.4 ± 51.9 تا 1.2 ± 2.4 و در گروه رانیتیدین از 5.6 ± 47 تا 0.6 ± 2.5 پس از دو هفته تغییر کرد: MD: -4.97؛ (95% CI؛ 7.33- تا 2.61-).
اسومپرازول (esomeprazole) در برابر دارونما: به نظر می‌رسد که اسومپرازول در مقایسه با دارونما کاهش بیشتری را در تعداد نشانه‌های GORD نشان نمی‌دهد (1 مطالعه، 52 نوزاد؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین): هم گروه اسومپرازول (78.5 ± 184.7 تا 75.1 ± 156.7) و هم گروه دارونما (77.5 ± 183.1 تا 75.9 ± 158.3) بهبود یافتند: MD: -3.2؛ (95% CI؛ 4.6- تا 1.8-).
کودکان
مهار کننده‌های پمپ پروتون (proton pump inhibitors; PPIs) در دوزهای مختلف ممکن است مزیت علامت‌دار و اندوسکوپی کمی داشته یا هیچ مزیتی نداشته باشند.
رابپرازول (rabeprazole) در دوزهای مختلف (0.5 میلی‌گرم/کیلوگرم و 1 میلی‌گرم/کیلوگرم) ممکن است باعث بهبودی مشابهی در نشانه‌ها شود (در مجموع 127 کودک؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). در گروه با دوز پائین‌تر (0.5 میلی‌گرم/کیلوگرم)، نمرات نشانه در هر دو گروه کودکان کم وزن (< 15 کیلوگرم) (میانگین: 10.6- ± SD 11.13) و گروه کودکان با وزن بالا (> 15 کیلوگرم) (میانگین: 13.1 ± 13.6-) بهبود یافتند. در گروه‌های با دوز بالاتر (1 میلی‌گرم/کیلوگرم)، نمرات در گروه‌های کم وزن (11.2 ± 9-) و گروه‌های با وزن بالاتر (9.2 ± 8.3-) بهبود یافتند. برای گروه با وزن بالاتر، تفاوت میانگین (MD) در نمره نشانه میان دو رژیم دوز مختلف برابر با 2.3 (95% CI؛ 2- تا 6.6)، و برای گروه کم وزن، MD نمره نشانه معادل 4.6 (95% CI؛ 2.9- تا 12) بود.
پنتوپرازول (pantoprazole): پنتوپرازول ممکن است نمرات نشانه را با دوزهای 0.3 میلی‌گرم/کیلوگرم، 0.6 میلی‌گرم/کیلوگرم و 1.2 میلی‌گرم/کیلوگرم پنتوپرازول در کودکان یک تا پنج ساله در هفته هشتم بهبود بخشد، بدون تفاوت میان دوز 0.3 میلی‌گرم/کیلوگرم و 1.2 میلی‌گرم/کیلوگرم (0.3 میلی‌گرم/کیلوگرم میانگین: 1.7 ± 2.4-؛ 1.2 میلی‌گرم/کیلوگرم 1.2 ± 1.7-: MD: 0.7؛ (95% CI؛ 0.4- تا 1.8)) (یک مطالعه، 60 کودک؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
داده‌های خلاصه برای ارزیابی دیگر داروها کافی نبودند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.