ما بر اساس کارآزماییهای تصادفی‌سازی و کنترل شده، به دنبال تعیین این موضوع بودیم که کدام داروها پیامدهای سلامت را در بزرگسالان مبتلا به سندرم دیسترس تنفسی حاد (ARDS) بهبود می‌بخشند.
پیشینه
ARDS یک وضعیت تهدیدکننده زندگی است که در اثر آسیب به ریه‌‌ها ایجاد می‌شود، به‌عنوان مثال ناشی از عفونت‌هایی مانند پنومونی یا سپسیس، یا در اثر تروما. افراد مبتلا به ARDS در بخش مراقبت‌‌های ویژه تحت مراقبت قرار می‌گیرند، و برای تنفس به حمایت ونتیلاسیون مکانیکی نیاز دارند. بسیاری از افرادی که بعد از ARDS زنده می‌مانند از ضعف عضلانی، خستگی، کاهش کیفیت زندگی پس از ترخیص از بیمارستان رنج می‌برند، و ممکن است تا 12 ماه بعد آمادگی لازم را برای کار کردن نداشته باشند. با وجود پیشرفت‌های ایجاد شده در تکنیک‌‌های مدیریت ARDS، میزان مرگ‌ومیر هنوز بسیار بالا است. داروها ممکن است به ترمیم آسیب ناشی از صدمه ریوی، یا محدود کردن واکنش بدن به آسیب کمک کنند (برای مثال، با کاهش مایعات اضافی که ممکن است در اطراف ریه‌‌های آسیب‌دیده جمع شوند).
ویژگی‌های مطالعه
شواهد تا 10 دسامبر 2018 به‌روز است. ما 48 مطالعه را درباره 20 نوع داروی مختلف وارد کردیم، که شامل 6299 فرد مبتلا به ARDS بودند. سه مطالعه در انتظار طبقه‌بندی هستند (زیرا ما جزئیات کافی را برای ارزیابی آنها نداشتیم)، و 18 مطالعه هنوز در حال انجام هستند. ما تفاوت‌هایی را بین مطالعات واردشده، مانند شدت ARDS، یا تفاوت‌های بالقوه در مدیریت بالینی و دوز‌های دارویی یافتیم. ما مطالعات منتشر شده قبل از سال 2000 را خارج کردیم تا فقط مدیریت بالینی به‌روزشده (برای مثال، در فشار اعمال‌‌شده حین ونتیلاسیون مکانیکی) را در افراد مبتلا به ARDS وارد کرده باشیم. با این حال، ما دریافتیم که بسیاری از مطالعات این استراتژیهای مدیریتی را گزارش نکردند.
برای مقایسه‌های اصلی در این مرور، ما پنج نوع دارو را وارد کردیم: کورتیکواستروئیدها، سورفاکتانتها، N-استیل‌سیستئین، استاتینها، و آگونیستهای بتا. این داروها با دارونما (placebo) یا مراقبت استاندارد مقایسه شدند.
نتایج کلیدی
اگرچه کورتیکواستروئیدها ممکن است تعداد افرادی را که طی سه ماه اول فوت می‌کنند، کاهش دهند و آگونیستهای بتا این مرگ‌ومیرهای زودهنگام را اندکی افزایش می‌دهند، ما در تجزیه‌وتحلیل‌های خود برای این داروها، هم افزایش و هم کاهش را در تعداد مرگ‌ومیرها یافتیم. ما هیچ شواهدی را نیافتیم که نشان دهند سورفاکتانتها، N-استیل‌سیستئین، یا استاتینها، تفاوتی را در تعداد افرادی که طی سه ماه فوت کردند، ایجاد می‌کنند. فقط دو مطالعه (یک مطالعه استروئید‌ها و یک مطالعه سورفاکتانتها را ارزیابی کرد) مرگ‌ومیرهای پس از سه ماه را گزارش کردند، اما شواهد آن غیرقطعی بود.
ما دریافتیم که استاتینها یا استروئید‌ها ممکن است تفاوت اندک یا عدم تفاوت را در مدت زمان ونتیلاسیون مکانیکی ایجاد کنند، اما ما در مورد شواهد مربوط به استروئید‌ها مطمئن نیستیم. به‌طور مشابه، ما مطمئن نبودیم که سورفاکتانتها باعث کاهش استفاده از ونتیلاسیون مکانیکی می‌شوند. ما دریافتیم که استروئید‌ها ممکن است تعداد روزهایی را که افراد به ونتیلاسیون مکانیکی احتیاج نداشته باشند (روز‌های بدون ونتیلاتور تا روز 28ام) بهبود ببخشند، اما آگونیستهای بتا ممکن است روز‌های بدون ونتیلاتور را بهبود نبخشند (هرچند که ما درباره شواهد مربوط به آگونیستهای بتا مطمئن نبودیم). ما دریافتیم که احتمالا استاتینها تفاوت اندک یا عدم تفاوت را در تعداد روز‌های بدون ونتیلاتور ایجاد کنند؛ این مورد برای سورفاکتانتها نیز اتفاق افتاد (اگرچه، باز هم، ما در مورد شواهد مربوط به سورفاکتانتها مطمئن نبودیم).
مطالعات اندکی (و فقط برای سورفاکتانتها و آگونیستهای بتا) گزارش دادند که داروی مطالعه به دلیل عوارض جانبی جدی متوقف شد، و ما مطمئن نبودیم که کدام یک از این داروها منجر به بروز چنین عارضه جانبی جدی شده باشند. هیچ مطالعه‌ای این موضوع را گزارش نکرد که افراد 12 ماه پس از بیماری آماده بازگشت به کار بودند یا خیر.
قطعیت شواهد
بسیاری از این یافته‌‌ها توسط شواهدی با قطعیت پایین یا بسیار پایین حمایت می‌شدند، اگرچه ما اطمینان متوسطی به شواهد مربوط به برخی از پیامدها هنگام استفاده از استاتینها و آگونیستهای بتا داشتیم. برای برخی از پیامدها ما مطالعات بسیار معدودی را با تعداد اندکی شرکت‌کننده یافتیم، و گاهی اوقات تفاوت‌های غیرقابل توضیحی بین مطالعات در یافته‌‌های آنها وجود داشت. این عوامل، قطعیت (یا اطمینان) ما را در مورد یافته‌‌ها کاهش دادند. همچنین، کورسازی برخی از محققان امکان‌پذیر نبود زیرا داروی مورد مطالعه با درمان استاندارد (بدون دارو) مقایسه شد، که این امر ممکن است منجر به سوگیری یافته‌‌های ما شده باشد.
نتیجه‌گیری
ما شواهد کافی را برای تعیین با قطعیت بالا پیدا نکردیم که هر نوع دارویی در کاهش تعداد مرگ‌ومیرها در افراد مبتلا به ARDS، یا کاهش مدت مدت زمان نیاز به ونتیلاسیون مکانیکی موثر بودند یا خیر. هیچ مطالعه‌ای آمادگی بازگشت به کار را در 12 ماه گزارش نکرد. ما قطعیت اغلب پیامدها را پایین یا بسیار پایین ارزیابی کردیم، که باعث کاهش اطمینان ما به یافته‌‌های این مرور شد.
ما شواهد کافی را برای تعیین همراه با قطعیت اینکه کورتیکواستروئیدها، سورفاکتانتها، N–استیل‌سیستئین، استاتینها، یا آگونیستهای بتا در کاهش مورتالیتی در افراد مبتلا به ARDS، یا بر طول مدت زمان ونتیلاسیون مکانیکی، یا افزایش روز‌های بدون ونتیلاتور موثر بودند یا خیر، نیافتیم. سه مطالعه در انتظار طبقه‌بندی ممکن است نتیجه‌گیری‌های این مرور را تغییر دهند. از آنجایی که پیامدهای بالقوه بلندمدت ARDS برای بازماندگان مهم هستند، تحقیقات آینده باید با دوره پیگیری طولانی‌تر به سنجش تاثیرات بر کیفیت زندگی بپردازند.
سندرم دیسترس تنفسی حاد (acute respiratory distress syndrome; ARDS) یک وضعیت تهدیدکننده زندگی است که در اثر آسیب مستقیم یا غیرمستقیم به ریه‌‌ها ایجاد می‌شود. علیرغم بهبود در مدیریت بالینی (به‌عنوان مثال، استراتژیهای محافظت از ریه)، مورتالیتی در این گروه از بیماران تقریبا 40% است. این یک به‌روزرسانی از نسخه قبلی این مرور است که آخرین بار در سال 2004 منتشر شد.
بررسی اثربخشی عوامل دارویی در بزرگسالان مبتلا به ARDS بر مورتالیتی، ونتیلاسیون مکانیکی، و آمادگی بازگشت به کار در 12 ماه.
ما CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase، و CINAHL را در 10 دسامبر 2018 جست‌وجو کردیم. ما پایگاه‌های ثبت کارآزماییهای بالینی و منابع خاکستری را جست‌وجو کردیم، و فهرست منابع مطالعات واردشده و مرورهای مرتبط را به‌صورت دستی جست‌وجو کردیم.
ما کارآزماییهای تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomized controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که به مقایسه عوامل دارویی با کنترل (دارونما (placebo) یا درمان استاندارد) برای درمان بزرگسالان مبتلا به ARDS تایید شده، پرداخته بودند. ما کارآزماییهای مربوط به اکسید نیتریک (nitric oxide)، پروستاسیکلین‌‌های استنشاقی (inhaled prostacyclins)، ونتیلاسیون نسبی مایع (partial liquid ventilation)، مسدودکننده‌‌های عصبی‌‌عضلانی (neuromuscular blocking agents)، مداخلات مایعات و تغذیه‌ای (fluid and nutritional interventions) و اکسیژن پزشکی (medical oxygen) را خارج کردیم. ما مطالعات منتشرشده قبل از سال 2000 را، به دلیل تغییرات در استراتژیهای محافظت از ریه برای افراد مبتلا به ARDS از این تاریخ تا به امروز، خارج کردیم.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم، قابلیت ورود مطالعات را ارزیابی، دادهها را استخراج و خطرات سوگیری (bias) را ارزیابی کردند. ما قطعیت شواهد را با GRADE ارزیابی کردیم.
ما 48 RCT را با 6299 شرکت‌کننده که مبتلا به ARDS بودند، وارد کردیم؛ دو RCT فقط شرکت‌کنندگان مبتلا به ARDS خفیف (که آسیب حاد ریه نیز نامیده می‌شود) را وارد کردند. بیشتر مطالعات علل ایجاد ARDS را وارد کردند که شامل آسیب‌های مستقیم و غیرمستقیم می‌شدند. ما به تفاوت‌های بین مطالعات، به‌عنوان مثال زمان تجویز یا اندازه دوز، اشاره کردیم، و به دلیل گزارش‌دهی نامشخص، مطمئن نبودیم که آیا همه مطالعات از راهکار‌های مشابه در محافظت از ریه استفاده کرده‌اند یا خیر.
ما پنج نوع عامل دارویی را به‌عنوان مقایسه‌های اولیه در این مرور وارد کردیم: کورتیکواستروئیدها (corticosteroids)، سورفاکتانتها (surfactants)، N-استیل‌سیستئین (N‐acetylcysteine)، استاتینها (statins)، و آگونیستهای بتا (beta‐agonists). ما 15 عامل دارویی اضافی (سیولستات (sivelestat)، سلول‌های بنیادی مزانشیمال (mesenchymal stem cells)، اولیناستاتین (ulinastatin)، آنیزودیمین (anisodimine)، مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین (angiotensin‐converting enzyme; ACE)، ACE2 نوترکیب انسانی (recombinant human ACE2) (پالیفرمین (palifermin))، AP301، عامل محرک کلونی گرانولوسیت-ماکروفاژ (GM‐CSF؛ granulocyte‐macrophage colony stimulating factor)، لووسیمندان (levosimendan)، پروستاسیکلین‌ها (prostacyclins)، لیزوفیلین (lisofylline)، کتاکونازول (ketaconazole)، نیتروگلیسیرین‌ها (nitroglycerins)، L–2-اکسوتیازولیدین–4-کربوکسیلیک اسید (OTZ؛ L‐2‐oxothiazolidine‐4‐carboxylic acid)، و پنه‌هیکلیدین هیدروکلراید (penehyclidine hydrochloride)) را وارد کردیم.
ما از GRADE برای کاهش کیفیت پیامدها به علت عدم دقت (به دلیل مطالعات اندک و شرکت‌کنندگان معدود)، محدودیت‌‌های مطالعه (به‌عنوان مثال خطر بالای سوگیری) و ناهمگونی (به‌عنوان مثال تفاوت‌های بین داده‌‌های مطالعه) استفاده کردیم.
کورتیکواستروئیدها در برابر دارونما یا درمان استاندارد
کورتیکواستروئیدها ممکن است مورتالیتی به هر علتی را، طی سه ماه، تا 86 مورد به ازای هر 1000 بیمار کاهش دهند (به اندازه 161 مورد مرگ‌ومیر کمتر تا 19 مورد مرگ‌ومیر بیشتر)؛ با این حال، 95% فاصله اطمینان (CI) شامل احتمال هم افزایش و هم کاهش مرگ‌ومیرها بود (خطر نسبی (RR): 0.77؛ 95% CI؛ 0.57 تا 1.05؛ 6 مطالعه، 574 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پایین). با توجه به شواهدی با قطعیت بسیار پایین، ما مطمئن نیستیم که آیا کورتیکواستروئیدها تفاوت اندک یا عدم تفاوت در مورتالیتی دیرهنگام به هر علتی (بعد از سه ماه) (RR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.64 تا 1.52؛ 1 مطالعه، 180 شرکت‌کننده)، یا در مدت زمان استفاده از ونتیلاسیون مکانیکی (تفاوت میانگین (MD): 4.30-؛ 95% CI؛ 9.72- تا 1.12؛ 3 مطالعه، 277 شرکت‌کننده) ایجاد می‌کنند یا خیر. ما دریافتیم که روز‌های بدون ونتیلاتور (ventilator‐free days; VFD) تا روز 28 ممکن است با استفاده از کورتیکواستروئیدها بهبود یابد (MD: 4.09؛ 95% CI؛ 1.74 تا 6.44؛ 4 مطالعه، 494 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پایین). هیچ مطالعه‌ای عوارض جانبی منجر به قطع داروی مطالعه، یا آمادگی بازگشت به کار (fitness to return to work; FTR) را در 12 ماه گزارش نکرد.
سورفاکتانتها در برابر دارونما یا درمان استاندارد
ما در مورد اینکه سورفاکتانتها تفاوت اندک یا عدم تفاوت را در مورتالیتی زودهنگام ایجاد می‌کنند (RR: 1.08؛ 95% CI؛ 0.91 تا 1.29؛ 9 مطالعه، 1338 شرکت‌کننده)، یا اینکه مورتالیتی دیرهنگام به هر علتی را کاهش می‌دهند یا خیر (RR: 1.28؛ 95% CI؛ 1.01 تا 1.61؛ 1 مطالعه، 418 شرکت‌کننده) مطمئن نیستیم. به‌طور مشابه، ما در مورد اینکه آیا سورفاکتانتها مدت زمان استفاده از ونتیلاسیون مکانیکی را کاهش می‌دهند (MD: -2.50؛ 95% CI؛ 4.95- تا 0.05-؛ 1 مطالعه، 16 شرکت‌کننده)، تفاوت اندک یا عدم تفاوت در VFD ایجاد می‌کنند (MD: -0.39؛ 95% CI؛ 2.49- تا 1.72؛ 2 مطالعه، 344 شرکت‌کننده)، یا باعث بروز عوارض جانبی منجر به قطع داروی مطالعه می‌شوند (RR: 0.50؛ 95% CI؛ 0.17 تا 1.44؛ 2 مطالعه، 88 شرکت‌کننده)، مطمئن نیستیم. ما در مورد این اثرات مطمئن نیستیم زیرا ما قطعیت آنها را بسیار پایین ارزیابی کردیم. هیچ مطالعه‌ای FTR را گزارش نکرد.
N–استیل‌سیستئین در برابر دارونما
ما مطمئن نیستیم که آیا N–استیل‌سیستئین تفاوت اندک یا عدم تفاوت در مورتالیتی زودهنگام ایجاد می‌کند، زیرا ما قطعیت این شواهد را بسیار پایین ارزیابی کردیم (RR: 0.64؛ 95% CI؛ 0.32 تا 1.30؛ 1 مطالعه، 36 شرکت‌کننده). هیچ مطالعه‌ای مورتالیتی دیرهنگام به هر علتی، مدت زمان ونتیلاسیون مکانیکی، VFD، عوارض جانبی منجر به قطع داروی مطالعه، یا FTR را گزارش نکرد.
استاتینها در برابر دارونما
استاتینها ممکن است تفاوت اندک یا عدم تفاوت در مورتالیتی زودهنگام (RR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.78 تا 1.26؛ 3 مطالعه، 1344 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)، یا در VFD (MD: 0.40؛ 95% CI؛ 0.71- تا 1.52؛ 3 مطالعه، 1342 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) ایجاد کنند. استاتینها ممکن است تفاوت اندک یا عدم تفاوت در مدت زمان ونتیلاسیون مکانیکی ایجاد کنند (MD: 2.70؛ 95% CI؛ 3.55- تا 8.95؛ 1 مطالعه، 60 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پایین). ما نتوانستیم داده‌‌های مربوط به عوارض جانبی منجر به قطع داروی مطالعه را از یک مطالعه وارد کنیم زیرا به‌روشنی گزارش نشده بودند. هیچ مطالعه‌ای، مورتالیتی دیرهنگام به هر علتی یا FTR را گزارش نکرد.
آگونیستهای بتا در برابر کنترل دارونما
آگونیستهای بتا احتمالا مورتالیتی زودهنگام را تا 40 مورد به ازای هر 1000 بیمار اندکی افزایش می‌دهند (به اندازه 119 مورد مرگ‌ومیر بیشتر یا 25 مورد مرگ‌ومیر کمتر)؛ با این حال، 95% CI شامل احتمال افزایش و همچنین کاهش در مورتالیتی است (RR: 1.14؛ 95% CI؛ 0.91 تا 1.42؛ 3 مطالعه، 646 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). با توجه به شواهدی با قطعیت بسیار پایین، ما مطمئن نیستیم که آگونیستهای بتا VFD را افزایش می‌دهند (MD: -2.20؛ 95% CI؛ 3.68- تا 0.71-؛ 3 مطالعه، 646 شرکت‌کننده) یا باعث تفاوت اندک یا عدم تفاوت در عوارض جانبی منجر به قطع داروی مطالعه می‌شوند (یک مطالعه تفاوت اندک یا عدم تفاوت را بین گروه‌ها، و یک مطالعه عوارض بیشتری را در گروه آگونیستهای بتا گزارش داد). هیچ مطالعه‌ای مورتالیتی دیرهنگام به هر علتی، مدت زمان ونتیلاسیون مکانیکی، یا FTR را گزارش نکرد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.