پیام‌های کلیدی
- فیبروز سیستیک (cystic fibrosis; CF) یک بیماری ارثی است که در آن راه‌های هوایی اغلب با مخاط مسدود می‌شود، افراد مبتلا به CF بیشتر در معرض عفونت قفسه سینه قرار می‌گیرند که باعث آسیب بیشتر به ریه‌ها می‌شود.
- سودوموناس آئروژینوزا ( P aeruginosa ) اغلب علت عفونت بوده و خلاص شدن از آن دشوار است؛ آنتی‌بیوتیک‌ها درمان اصلی هستند، اما آنتی‌بیوتیک‌های مختلفی وجود دارند و می‌توان آنها را به روش‌های مختلف تجویز کرد.
- آنتی‌بیوتیک‌های استنشاقی ممکن است بهتر از عدم درمان باشند و به اکثر افراد اجازه می‌دهند پس از یک ماه عاری از P aeruginosa باقی بمانند.
- به نظر می‌رسد تفاوت کمی میان دیگر درمان‌های مقایسه شده از نظر میزان پاکسازی P aeruginosa از ریه‌ها وجود دارد.
فیبروز سیستیک چیست؟
CF شایع‌ترین بیماری ارثی است که طول زندگی را محدود می‌کند. مخاط چسبنده‌ای در ریه‌های افراد مبتلا به CF تولید می‌شود که تنفس را دشوار کرده و می‌تواند منجر به بروز عفونت قفسه سینه شود. این عفونت‌های قفسه سینه می‌توانند باعث آسیب بیشتر ریه شده و منجر به نارسایی تنفسی و مرگ‌ومیر شوند. میکروبی به نام P aeruginosa اغلب علت این عفونت است، هنگامی که این عفونت بیش از شش ماه ادامه داشته باشد، درمان موفقیت‌آمیز آن مشکل می‌شود.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
هدف آن بود که ترکیبات مختلفی را از آنتی‌بیوتیک‌های استنشاقی، خوراکی و داخل وریدی (intravenous; IV) برای پاکسازی P aeruginosa در افراد مبتلا به CF مقایسه کنیم تا ببینیم کدام یک از درمان‌های تکی به بهترین نحو عمل کرده و هزینه-اثربخش‌تر است.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
این مرور شامل 11 مطالعه با مجموع 1449 فرد مبتلا به CF، در هر سن یا جنس است، که بیماری ریوی خفیف تا شدید داشتند. مطالعات از 28 روز تا 27 ماه به طول انجامیدند. از آنجایی که مطالعات از درمان‌های متفاوتی استفاده کردند، نتوانستیم بسیاری از نتایج را با هم ترکیب کنیم. تعداد 10 مقایسه مختلف از درمان‌های آنتی‌بیوتیکی وجود داشت: سه مطالعه آنتی‌بیوتیک‌های استنشاقی را با دارونما (placebo) (درمان ساختگی) مقایسه کردند؛ دو مطالعه آنتی‌بیوتیک‌های استنشاقی را در مدت زمان‌های متفاوت مقایسه کردند؛ دو مطالعه توبرامایسین استنشاقی را با یا بدون آنتی‌بیوتیک‌های خوراکی بسته به نحوه تشخیص عفونت مقایسه کردند؛ دو مطالعه آنتی‌بیوتیک‌های استنشاقی به همراه یک آنتی‌بیوتیک خوراکی را با آنتی‌بیوتیک‌های استنشاقی به همراه دارونما مقایسه کردند؛ یک مطالعه دو آنتی‌بیوتیک استنشاقی مختلف را به همراه یک آنتی‌بیوتیک خوراکی مقایسه کرد؛ و یک مطالعه آنتی‌بیوتیک‌های IV را با آنتی‌بیوتیک‌های خوراکی مقایسه کرد.
بیشتر مطالعات نشان دادند که درمان‌ها تا چه اندازه در خلاص شدن از P aeruginosa موثر هستند، هم‌چنین بر عملکرد ریه، دیگر میکروب‌ها، بدتر شدن شعله‌وری بیماری، و عوارض جانبی تاثیر گذاشتند.
نتایج اصلی
سه مطالعه کوچک (شامل 89 نفر) که به بررسی درمان عفونت اولیه پرداختند، نشان دادند که پس از یک ماه، آنتی‌بیوتیک‌های استنشاقی بهتر از عدم درمان بودند و P aeruginosa را در بیشتر افراد ریشه‌کن کردند، اما اعتماد ما به شواهد پائین است.
احتمالا تفاوت کمی میان دیگر درمان‌ها در مورد میزان پاکسازی P aeruginosa از ریه‌ها وجود دارد، اگرچه ما دریافتیم که آنتی‌بیوتیک‌های استنشاقی، به تنهایی یا همراه با آنتی‌بیوتیک‌های خوراکی، برای عفونت اولیه با سودوموناس آئروژینوزا بهتر از عدم درمان هستند. مطالعه سفتازیدیم (ceftazidime) به شکل وریدی همراه با توبرامایسین (tobramycin) در مقایسه با سیپروفلوکساسین (ciprofloxacin) خوراکی نیز نشان داد که هیچ یک از گروه‌ها در خلاص شدن از عفونت P aeruginosa بهتر نبودند، اما نسبت به نتایج بسیار مطمئن هستیم، بدان معنی که ممکن است درمان با آنتی‌بیوتیک‌های خوراکی به همان اندازه موثر باشد.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
برخی از مطالعات 30 سال پیش انجام شده‌اند و نتایج آنها ممکن است امروزه کاربرد نداشته باشند، برخی از مطالعات نیز کوچک بودند. اکثر مطالعات بسیار کوتاه‌مدت بودند، بنابراین نتوانستیم نشان دهیم که درمان باعث می‌شود افراد مبتلا به CF احساس بهتر یا عمر طولانی‌تری داشته باشند یا خیر. با توجه به درمان‌هایی که در اغلب مطالعات مقایسه شدند، برای افراد کار ساده‌ای بود که حدس بزنند کدام درمان را دریافت کردند، که این امر ممکن است برخی از نتایج را تحت تاثیر قرار داده باشد. دو مطالعه توسط صنعت داروسازی پشتیبانی شدند. پژوهش‌های بیشتری لازم است تا ببینیم که پاکسازی عفونت به‌طور کامل باعث بهبود بهزیستی (well-being) و کیفیت زندگی افراد مبتلا به CF می‌شود یا خیر، و مشخص شود کدام ترکیب آنتی‌بیوتیکی برای پاکسازی P aeruginosa بهترین رژیم است.
در مجموع، اعتماد ما به شواهد در سطح متوسط تا بسیار پائین بود، بنابراین پژوهش‌های بیشتر احتمالا اعتماد ما را به نتایج تغییر خواهند داد. با این حال، به یک مطالعه اخیرا منتشر شده اعتماد بیشتری داریم، به این معنی که می‌توانیم نسبت به نتایج مطمئن‌تر باشیم.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
مطالعاتی که آنها را گزارش کرده‌ایم، به‌روزترین مطالعاتی هستند که توانستیم پیدا کنیم. متون علمی را آخرین‌بار در اپریل 2022 جست‌وجو کردیم.
ما دریافتیم که آنتی‌بیوتیک‌های نبولایز شده، به‌تنهایی یا در ترکیب با آنتی‌بیوتیک‌های خوراکی، برای درمان عفونت اولیه ایجاد شده با P aeruginosa بهتر از عدم درمان بودند. ریشه‌کنی ممکن است در کوتاه‌مدت ادامه یابد. برای تعیین اینکه این استراتژی‌های آنتی‌بیوتیکی در مقایسه با دارونما یا درمان استاندارد، موجب کاهش مورتالیتی یا موربیدیتی می‌شوند، کیفیت زندگی را بهبود می‌بخشند، یا باعث بروز عوارض جانبی می‌شوند یا خیر، شواهد کافی وجود ندارد. چهار کارآزمایی با مقایسه دو درمان فعال، موفق به نشان دادن تفاوت در نرخ ریشه‌کنی P aeruginosa نشدند. یک کارآزمایی بزرگ نشان داد که سفتازیدیم داخل وریدی همراه با توبرامایسین نسبت به سیپروفلوکساسین خوراکی، در صورت استفاده از آنتی‌بیوتیک‌های استنشاقی همراه با آن، برتری ندارد. برای بیان اینکه کدام استراتژی آنتی‌بیوتیکی باید برای ریشه‌کنی عفونت اولیه P aeruginosa در CF استفاده شود، هنوز هم شواهد کافی وجود ندارد، اما اکنون شواهدی در دست است که درمان داخل وریدی هیچ برتری نسبت به آنتی‌بیوتیک‌های خوراکی ندارد.
عفونت دستگاه تنفسی با سودوموناس آئروژینوزا (Pseudomonas aeruginosa) در اغلب افراد مبتلا به فیبروز سیستیک (cystic fibrosis; CF) رخ می‌دهد. با تثبیت عفونت مزمن، ریشه‌کن کردن P aeruginosa تقریبا غیرممکن است و با افزایش مورتالیتی و موربیدیتی بیماران همراه می‌شود. ریشه‌کن کردن عفونت اولیه ممکن است ساده‌تر باشد.
این یک مرور به‌روز شده است.
آیا تجویز آنتی‌بیوتیک‌ها برای درمان عفونت P aeruginosa ، در مقایسه با درمان معمول یا رژیم آنتی‌بیوتیکی جایگزین، در افراد مبتلا به CF هنگام ایزولاسیون جدید، باعث بهبود پیامدهای بالینی (برای مثال مورتالیتی، کیفیت زندگی و موربیدیتی) می‌شود، عفونت P aeruginosa را ریشه‌کن می‌کند، و شروع عفونت مزمن را، اما بدون بروز عوارض جانبی، به تاخیر می‌اندازد؟ هزینه-اثربخشی درمان را نیز ارزیابی کردیم.
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه فیبروز سیستیک و اختلالات ژنتیکی در کاکرین را، متشکل از منابع شناسایی شده از جست‌وجوهای انجام شده در بانک اطلاعاتی جامع الکترونیکی و جست‌وجوی دستی در مجلات مرتبط و خلاصه مقالات کنفرانس‌ها، جست‌وجو کردیم. آخرین جست‌وجو: 24 مارچ 2022.
هم‌چنین به جست‌وجو در پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های در حال انجام پرداختیم. آخرین جست‌وجو: 6 اپریل 2022.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را با حضور افراد مبتلا به CF وارد کردیم، که در آنها P aeruginosa جدا شده از ترشحات تنفسی بیماران به تاز‌گی انجام شده بود. ترکیبی از آنتی‌بیوتیک‌های استنشاقی، خوراکی یا داخل وریدی (intravenous; IV) را با دارونما (placebo)، درمان معمول یا دیگر ترکیبات آنتی‌بیوتیکی مقایسه کردیم. کارآزمایی‌های غیر تصادفی‌سازی شده و کارآزمایی‌های متقاطع (cross-over) را از مطالعه خارج کردیم.
دو نویسنده به‌طور مستقل از هم کارآزمایی‌ها را انتخاب کرده، خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کرده، و به استخراج داده‌ها پرداختند. قطعیت شواهد را با استفاده از سیستم درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) بررسی کردیم.
تعداد 11 کارآزمایی (1449 شرکت‌کننده) را وارد کردیم که میان 28 روز و 27 ماه به طول انجامیدند؛ برخی، شرکت‌کنندگان کمی داشته و بیشتر آنها دوره‌های پیگیری نسبتا کوتاهی داشتند. آنتی‌بیوتیک‌های موجود در این مرور عبارت بودند از: خوراکی – سیپروفلوکساسین (ciprofloxacin) و آزیترومایسین (azithromycin)؛ استنشاقی - محلول نبولایزر توبرامایسین (tobramycin nebuliser solution; TNS) برای استنشاق، آزترئونام لیزین (aztreonam lysine; AZLI) و کولیستین (colistin)؛ IV - سفتازیدیم (ceftazidime) و توبرامایسین (tobramycin). به‌طور کلی خطر پائین سوگیری ناشی از داده‌های ازدست‌رفته وجود داشت. در اغلب کارآزمایی‌ها، کورسازی شرکت‌کنندگان و متخصصان بالینی نسبت به درمان ارائه شده مشکل بود. دو کارآزمایی توسط تولید کنندگان آنتی‌بیوتیک استفاده شده حمایت شدند.
TNS در برابر دارونما
TNS ممکن است ریشه‌کنی عفونت را بهبود بخشد؛ P aeruginosa در تعداد کمتری از شرکت‌کنندگان در یک ماه (نسبت شانس (OR): 0.06؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.02 تا 0.18؛ 3 کارآزمایی، 89 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) و دو ماه (OR: 0.15؛ 95% CI؛ 0.03 تا 0.65؛ 2 کارآزمایی، 38 شرکت‌کننده) هم‌چنان مثبت باقی ماند. ما مطمئن نیستیم که شانس کشت مثبت در 12 ماه کاهش می‌یابد (OR: 0.02؛ 95% CI؛ 0.00 تا 0.67؛ 1 کارآزمایی، 12 شرکت‌کننده).
TNS (28 روز) در برابر TNS (56 روز)
یک کارآزمایی (88 شرکت‌کننده) که 28 روز تا 56 روز درمان TNS را مقایسه کرد، نشان داد که مدت درمان ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در زمان ایزولاسیون بعدی ایجاد کند (نسبت خطر (HR): 0.81؛ 95% CI؛ 0.37 تا 1.76؛ شواهد با قطعیت پائین).
TNS چرخه‌ای در برابر TNS مبتنی بر کشت
یک کارآزمایی (304 کودک، یک تا 12 ساله) TNS چرخه‌ای را با درمان مبتنی بر کشت و هم‌چنین سیپروفلوکساسین را با دارونما مقایسه کرد. شواهدی را با قطعیت متوسط در مورد تاثیری که به نفع درمان TNS چرخه‌ای بود، یافتیم (OR: 0.51؛ 95% CI؛ 0.31 تا 0.82)، اگرچه انتشار کارآزمایی، OR تعدیل شده با سن را گزارش کرد و هیچ تفاوتی میان گروه‌ها وجود نداشت.
سیپروفلوکساسین در برابر دارونما به‌اضافه درمان TNS چرخه‌ای و مبتنی بر کشت
یک کارآزمایی (296 شرکت‌کننده) تاثیر افزودن سیپروفلوکساسین را در برابر دارونما به درمان TNS چرخه‌ای و مبتنی بر کشت بررسی کرد. احتمالا هیچ تفاوتی میان سیپروفلوکساسین و دارونما در ریشه‌کنی P aeruginosa وجود ندارد (OR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.55 تا 1.44؛ شواهد با قطعیت متوسط).
سیپروفلوکساسین و کولیستین در برابر TNS
ما مطمئن نیستیم که تفاوتی میان گروه‌ها در ریشه‌کنی P aeruginosa تا شش ماه (OR: 0.43؛ 95% CI؛ 0.15 تا 1.23؛ 1 کارآزمایی، 58 شرکت‌کننده) یا تا 24 ماه (OR: 0.76؛ 95% CI؛ 0.24 تا 2.42؛ 1 کارآزمایی، 47 شرکت‌کننده) وجود دارد یا خیر؛ در هر دو گروه، نرخ ریشه‌کنی کوتاه‌مدت کم بود.
سیپروفلوکساسین به همراه کولیستین در برابر سیپروفلوکساسین به همراه TNS
یک کارآزمایی (223 شرکت‌کننده) نشان داد که ممکن است هیچ تفاوتی در کشت‌های تنفسی مثبت در 16 ماه میان سیپروفلوکساسین با کولیستین در برابر TNS با سیپروفلوکساسین وجود نداشته باشد (OR: 1.28؛ 95% CI؛ 0.72 تا 2.29؛ شواهد با قطعیت پائین).
TNS به همراه آزیترومایسین در مقایسه با TNS به همراه دارونمای خوراکی
افزودن آزیترومایسین ممکن است تفاوتی را در تعداد شرکت‌کنندگانی ایجاد نکند که پس از یک مرحله درمان سه ماهه، P aeruginosa در آنها ریشه‌کن می‌شود (خطر نسبی (RR): 1.01؛ 95% CI؛ 0.75 تا 1.35؛ 1 کارآزمایی، 91 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین)؛ هم‌چنین هیچ شواهدی دال بر تفاوت در زمان سپری شده تا عود عفونت وجود نداشت.
سیپروفلوکساسین و کولیستین در برابر عدم درمان
یک کارآزمایی واحد، فقط یکی از پیامدهای برنامه‌ریزی شده را گزارش کرد؛ هیچ موردی از عوارض جانبی در هر دو گروه وجود نداشت.
AZLI برای 14 روز به همراه دارونما برای 14 روز در مقایسه با AZLI برای 28 روز
ما مطمئن نیستیم که تجویز AZLI به مدت 14 یا 28 روز تفاوتی را در نسبتی از شرکت‌کنندگان که کشت تنفسی منفی در 28 روز دارند، ایجاد می‌کند یا خیر (تفاوت میانگین (MD): 7.50-؛ 95% CI؛ 24.80- تا 9.80؛ 1 کارآزمایی، 139 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بسیار پائین).
سفتازیدیم با توبرامایسین وریدی در مقایسه با سیپروفلوکساسین (هر دو رژیم همراه با مصرف سه ماه کولیستین)
سفتازیدیم وریدی همراه با توبرامایسین در مقایسه با سیپروفلوکساسین ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در ریشه‌کنی P aeruginosa در سه ماه ایجاد کند، تا 15 ماه ادامه یابد، مشروط بر اینکه از آنتی‌بیوتیک‌های استنشاقی نیز استفاده شود (RR: 0.84؛ 95% CI؛ 0.65 تا 1.09؛ P = 0.18؛ 1 کارآزمایی، 255 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا). بر اساس نرخ ریشه‌کنی و هزینه مالی، نتایج از استفاده از آنتی‌بیوتیک‌های وریدی نسبت به درمان خوراکی برای ریشه‌کنی P aeruginosa پشتیبانی نمی‌کنند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.