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根治囊性纤维化患者铜绿假单胞菌感染的抗生素不同给药途径

系统综述问题

在囊性纤维化患者中,使用抗生素根治由铜绿假单胞菌引起的肺部感染的最佳方法是什么?

研究背景

囊性纤维化是一种遗传性疾病,表现为粘液阻塞气道。它与胸部感染有关,可能导致进行性呼吸衰竭甚至死亡。一旦感染,铜绿假单胞菌是感染常见的原因,很难成功治疗。

我们希望比较吸入、口服和静脉内(intravenous, IV)抗生素给药的不同组合在根治囊性纤维化患者铜绿假单胞菌感染的效果,以查看是否有效果最好且更具有成本效益的治疗。

检索日期

研究证据截至2016年10月10日。

研究特征

我们纳入了7项试验,共744名不限性别、年龄以及严重程度(轻度到重度)的患有肺部疾病的囊性纤维化的受试者。试验持续时间从28天到27个月。由于试验使用了不同的治疗方法,因此我们无法合并很多结果。两项试验将妥布霉素与安慰剂(一种虚假治疗)进行了比较。三项试验在实验组中将口服环丙沙星和吸入性粘菌素联合使用,但使用了不同的对照物——一项研究将抗生素组合与无治疗措施进行比较,一项与吸入妥布霉素进行比较,第三项研究与口服环丙沙星联合吸入妥布霉素进行比较。另一项试验考虑了吸入妥布霉素,并将28天的治疗时间与56天的治疗时间进行了比较。最后一项试验比较了吸入妥布霉素(加口服环丙沙星或安慰剂)与根据实验室培养的结果仅用吸入妥布霉素(加口服环丙沙星或安慰剂)治疗的常规周期。

主要结果

两项治疗早期感染的小样本试验(38名受试者)表明,干预两个月后吸入抗生素比无治疗措施疗效好,并且可以根治大多数人体内的铜绿假单胞菌。其中一项试验报告了更长时间的效果,并表明这种效果可能持续长达12个月。另外一项历时两年的小样本试验(26名受试者)表明,联合吸入和口服抗生素治疗早期感染根治铜绿假单胞菌。一项比较雾化妥布霉素溶液吸入28天与56天效果的试验(88名受试者)表明,两者耐受性与根治了铜绿假单胞菌的效果相同。口服或者吸入抗生素(或者两者联合)的四项直接比较,共涉及223名受试者,未发现不同给药途径之间的差异。最近在306名儿童(年龄不超过12岁)中进行的一项试验比较了定期吸入妥布霉素(联合口服环丙沙星或安慰剂)与仅当儿童感染铜绿假单胞菌时定期吸入妥布霉素,结果显示当给予儿童定期吸入妥布霉素(口服环丙沙星或安慰剂)后,他们中很少人的痰培养中有铜绿假单胞菌。试验报告对年龄进行了调整,未显示两组样本培养出铜绿假单胞菌的次数有任何差异,儿童再次发生胸部感染的时间长度也没有任何差异。

证据质量

由于一些试验是在20年之前进行的,结果可能不适用于今天。一些试验样本量较小。所有的试验都有很短的随访期,所以我们不能证明治疗是否使囊性纤维化患者感觉更好或活得更长。鉴于大多数试验中比较的治疗方法,受试者很容易猜出他们接受的是哪一种治疗方法,这可能会影响某些结果。两项试验是由制药企业资助。仍需要进一步的研究来确定消除细菌是否能完全改善囊性纤维化患者的健康和生活质量,并确定哪种抗生素组合是消除铜绿假单胞菌的最佳方法。

总体而言,证据质量为中等到极低,意味着进一步的研究可能会改变对治疗效果大小的评估。未来,更大规模的试验(具有更大的效力)可能会显示一种治疗方法在根除铜绿假单胞菌时比另一种更有效。

研究背景

铜绿假单胞菌呼吸道感染发生在大多数囊性纤维化患者中。一旦患有慢性感染,铜绿假单胞菌几乎不可能根除,并且与死亡率和发病率增加有关。早期感染可能更易根除。

本Cochrane综述是对首次发表于2003年,又分别于2006、2009和2014年更新的再次更新。

研究目的

确定对儿童和成人囊性纤维化患者早期感染铜绿假单胞菌的抗生素治疗是否能根除微生物、延缓慢性感染的发作并改善临床结局。评估是否有证据表明特定的抗生素策略优于或比其他策略更具成本效益,并比较不同抗生素策略(包括其他微生物的呼吸道感染)的不良反应。

检索策略

我们检索了Cochrane囊性纤维化和遗传疾病组试验注册库(Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group Trials Register),包括来自综合电子数据库的文献和手工检索的相关期刊与会议论文集摘要。

最近检索的时间:2016年10月10日。

纳入排除标准

我们纳入了随机对照试验,受试者为最近从呼吸道分泌物中分离出铜绿假单胞菌的囊性纤维化患者。我们将吸入、口服或静脉注射抗生素的组合与安慰剂、常规治疗或者吸入、口服或静脉注射抗生素的其他组合进行比较。我们排除了非随机试验、交叉试验和使用历史对照的试验。

资料收集与分析

两位综述作者独立选择试验、评估偏倚风险和提取资料。

主要结果

检索确定了60项试验;干预时长从28天到27个月的7项试验(744名受试者)符合纳入标准。其中三项试验是超过10年的试验,鉴于标准治疗的变化,它们的结果在今天可能不太适用。一些试验的受试者人数较少而且大多数试验的随访周期相对较短,因而,由于数据缺失导致的偏倚风险就较低。大多数试验中,鉴于干预措施和对照措施的使用很难对受试者和临床医生实施双盲。两项试验受到了所用抗生素制造商的支持。

来自测量时间点为两个月的两项试验(38名受试者)的证据表明,与安慰剂相比,吸入妥布霉素治疗早期铜绿假单胞菌感染后,呼吸道分泌物中微生物的微生物根除率更高,优势比为0.15(95%置信区间(confidence interval, CI)[0.03, 0.65]) ,另一项随访时间更长的试验数据显示这种效应可能持续长达12个月。

一项随机对照试验(26名受试者)将口服环丙沙星和雾化粘菌素与常规治疗进行了比较。两年后的结果表明,对早期感染的治疗导致铜绿假单胞菌微生物根除比不进行抗假单胞菌治疗更常见,优势比为0.12(95%CI [0.02, 0.79])。

一项对88名受试者使用雾化妥布霉素溶液进行28天至56天吸入治疗进行比较的试验表明,这两种治疗均有效且耐受性良好,随着治疗时间的延长和缩短,没有显著的额外改善。然而,这项试验没有效力检验非劣效性或等效性。

一项口服环丙沙星与吸入粘菌素对比雾化妥布霉素溶液单独吸入的试验(223名受试者)未能显示两种策略之间的差异,尽管它没有足够的效力证明这一点。吸入粘菌素联合口服环丙沙星对比雾化妥布霉素溶液吸入口服环丙沙星的进一步试验也显示前者没有优势,两组中分离的嗜麦芽窄食单胞菌均增加。

最近一项针对306名1至12岁儿童的大型试验将雾化吸入妥布霉素溶液循环培养治疗与环丙沙星和安慰剂进行了比较。主要分析显示肺恶化的时间或铜绿假单胞菌阳性培养物的比例没有差异。本综述进行的一项分析(未对年龄进行调整)显示,循环治疗组中具有一种或多种铜绿假单胞菌分离株的受试者较少,优势比为0.51(95% CI [0.31,0.28]) 。

使用GRADE将结局证据质量降级为中等至极低。对铜绿假单胞菌的根除和肺功能的降级决定是基于适用性(受试者主要是儿童)和研究设计的局限性,以及肺功能、生长参数和不良反应的不精确性是额外局限性。

作者结论

我们发现单独使用雾化抗生素或与口服抗生素联合使用,比无治疗对早期铜绿假单胞菌感染的疗效要好。根除可持续长达两年。没有足够的证据来确定与安慰剂或标准治疗相比,根除早期铜绿假单胞菌的抗生素策略是否会降低死亡率或发病率、改善生活质量或与不良反应相关。比较两种积极治疗的四项试验未能显示对铜绿假单胞菌根除率的差异。尚无已发表的随机对照试验研究静脉注射抗生素根除囊性纤维化铜绿假单胞菌的疗效。总体而言,本综述的证据仍不足以说明应使用哪种抗生素策略根除囊性纤维化中的早期铜绿假单胞菌感染。

翻译笔记

译者:籍萌萌(北京大学医学部志愿者),审校:黄雯琦(北京中医药大学)2021年12月28日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位,北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责,联系方式:tina000341@163.com

引用文献
Langton Hewer SC, Smith S, Rowbotham NJ, Yule A, Smyth AR. Antibiotic strategies for eradicating Pseudomonas aeruginosa in people with cystic fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2023, Issue 6. Art. No.: CD004197. DOI: 10.1002/14651858.CD004197.pub6.