بیس‌فسفونات‌ها (bisphosphonates) و دونوسوماب (denosumab) در درمان سرطان پستان

موضوع چیست؟

سرطان پستان ممکن است در استخوان‌ها گسترش یافته و عود کند. این کار ممکن است منجر به شکستگی، درد و کلسیم بالا در جریان خون شود (به عنوان عوارض شناخته شدند).

دارو‌های استئوپوروز ممکن است از این عوارض پیشگیری کنند و ممکن است از طریق کاهش رشد سرطان در استخوان به درمان سرطان کمک کنند. این دارو‌ها «بیس‌فسفونات‌ها» نامیده می‌شوند. نوع جدیدتر آن «دونوسوماب» نام دارد. بیس‌فسفونات‌ها یا دونوسوماب علاوه بر سایر درمان‌های دارویی سرطان ارائه می‌شوند. این داروها ممکن است همراه با شیمی‌درمانی، درمان اندوکرین (endocrine therapy)، یا پرتودرمانی ارائه شوند.

سوالات مطالعه

هدف بیس‌فسفونات‌ها و دونوسوماب بر اساس وضعیت سرطان پستان زنان متفاوت است.

ما سه سوال اصلی پرسیدیم:

1. آیا بیس‌فسفونات‌ها یا دونوسوماب باعث کاهش خطر گسترش سرطان به استخوان در زنان مبتلا به سرطان پستان در مراحل اولیه (early breast cancer; EBC) می‌شوند؟ آیا افزودن این دارو به درمان‌های ضد-سرطان به زنان اجازه می‌دهد که عمر طولانی داشته باشند (بهبود بقا)؟

2. آیا بیس‌فسفونات‌ها باعث کاهش خطر گسترش سرطان به استخوان در زنان مبتلا به سرطان پیشرفته پستان (advanced breast cancer; ABC) که به‌نظر نمی‌رسد استخوان درگیر شده باشد شده و بقا را بهبود می‌بخشند؟ آیا بیس‌فسفونات‌ها باعث کاهش عوارض جانبی و بهبود کیفیت زندگی خواهند شد؟

3. آیا بیس‌فسفونات‌ها یا دونوسوماب می‌توانند باعث کاهش خطر عوارض جانبی در زنان مبتلا به سرطان متاستاتیک پستان که به استخوان گسترش یافته (breast cancer and bone metastases; BCBM) شده، و کیفیت زندگی و بقا را بهبود ببخشند؟

نتایج مطالعه

ما 44 مطالعه را با 37,302 شرکت‌کننده یافتیم. مطالعات منتشر شده تا سپتامبر 2016 را وارد کردیم.

نتایج مطالعه برای زنان مبتلا به سرطان پستان اولیه (EBC)

درباره زنان مبتلا به EBC، ما 17 مطالعه را با 26,129 شرکت‌کننده وارد کردیم. سلامت زنان حداقل به مدت 12 ماه پس از شروع مطالعه تحت نظارت قرار گرفت. برخی از مطالعات زنان را به مدت 10 سال تحت نظارت قرار دادند.

این مطالعات انواع مختلف دارو‌های بیس‌فسفونات و دونوسوماب، و دوز‌های مختلف این دارو‌ها را تست کردند. بعضی از مطالعات این دارو‌ها را با عدم درمان مقایسه کردند. برخی از مطالعات از دارو‌های خوراکی استفاده کردند. مطالعات دیگر این دارو را به‌صورت تزریق به داخل ورید یا زیر پوستی ارائه کردند.

بیس‌فسفونات‌ها احتمالا خطر گسترش سرطان را به استخوان کاهش می‌دهند.

آنها بهبود بقا را نشان دادند؛ اما مزیت در کل گروه زنان کوچک بود. بیس‌فسفونات‌ها برای زنان بعد از یائسگی مزیتی از نظر بهبود بقا و کاهش خطر عود سرطان در پی دارند. زنان پیش از یائسگی بقای بهبود یافته یا خطر کاهش یافته عود سرطان نداشتند. انجام مطالعات جدیدی که بتوانند بیس‌فسفونات‌ها را در وضعیت یائسگی زنان تست کنند، مورد انتظار هستند.

ما در انتظار انتشار گزارش داده‌های مربوط به بقا و سایر پیامدهای مهم از کارآزمایی‌های مربوط به دونوسوماب هستیم.

نتایج مطالعه برای زنان مبتلا به سرطان پیشرفته پستان (ABC)

درباره زنان مبتلا به ABC که سرطان به استخوان آنها گسترش نیافته، ما سه مطالعه را وارد کردیم که 330 شرکت‌کننده را به کار گرفتند. هر سه مطالعه، بیس‌فسفونات‌های خوراکی را با عدم درمان مقایسه کردند.

بیس‌فسفونات‌ها خطر گسترش سرطان به استخوان یا بقای بهبود یافته را کاهش ندادند. اطلاعات بسیار کمی در مورد عوارض جانبی و کیفیت زندگی از فقط یک مطالعه در دسترس بود.

نتایج مطالعه برای زنان مبتلا به سرطان متاستاتیک پستان که به استخوان گسترش یافته (BCBM)

ما 24 مطالعه را درباره زنان مبتلا به BCBM وارد کردیم که 10,853 شرکت‌کننده را به کار گرفتند. سلامت آنها به مدت حداقل 12 ماه تحت نظارت قرار گرفت. بعضی از زنان 24 ماه پیگیری شدند. اغلب مطالعات بیس‌فسفونات را در برابر عدم دریافت دارو مقایسه کردند.

بیس‌فسفونات‌ها عوارض جانبی (شکستگی و درد استخوان) را کاهش دادند. به نظر نمی‌رسد که طول عمر زنان را افزایش دهند. نمرات کیفیت زندگی برای زنان دریافت کننده این داروها در مقایسه با زنان مشابه بدون بیس‌فسفونات‌ها بهتر بود.

سه مطالعه‌ای که این داده‌ها را گردآوری کردند، نشان دادند دونوسوماب در مقایسه با بیس‌فسفونات‌ها، خطر عوارض جانبی را کاهش داد. در یک مطالعه که داده‌ها را گردآوری کرد، مزیتی از بقای ناشی از دونوسوماب وجود نداشت.

عوارض جانبی برای زنان مبتلا به انواع سرطان پستان

عوارض جانبی غیر-معمول و خفیف بودند. خطر نادر آسیب به استخوان فک وجود داشت («استئونکروز فک» osteonecrosis of the jaw).

کیفیت شواهد

به‌طور کلی، کیفیت اکثر شواهد متوسط تا بالا بود. این بدان معنی است که ما نسبت به یافته‌ها کاملا مطمئن هستیم.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: 

در زنان مبتلا به EBC، بیس‌فسفونات‌ها خطر متاستاز‌های استخوانی را کاهش می‌دهند و در مقایسه با دارونما یا بدون بیس‌فسفونات، مزیت بقای کلی را فراهم می‌کنند. شواهد اولیه وجود دارند که نشان می‌دهند بیس‌فسفونات‌ها در مقایسه با دارونما یا بدون بیس‌فسفونات، مزیت بقای کلی و بقای بدون بیماری را فقط در زنان بعد از یائسگی فراهم می‌کنند. این یک زیر-گروه برنامه‌ریزی نشده برای این کارآزمایی‌های اولیه بود، و ما منتظر اتمام کارآزمایی‌های بالینی جدید بزرگ برای ارزیابی مزیت برای زنان بعد از یائسگی هستیم. برای زنان مبتلا به BCBM، بیس‌فسفونات‌ها خطر پیشرفت SREها را کاهش می‌دهند، میانه زمان SRE را به تاخیر می‌اندازند، و به نظر می‌رسد که درد استخوان را در مقایسه با دارونما یا بدون بیس‌فسفونات کاهش می‌دهد.

خلاصه کامل را بخوانید...
پیشینه: 

استخوان شایع‌ترین محل بیماری متاستاتیک (metastatic disease) همراه با سرطان پستان (breast cancer; BC) است. بیس‌فسفونات‌ها (bisphosphonates) تحلیل استخوان را با واسطه استئوکلاست مهار می‌کنند، و درمان‌های هدفمند جدید مانند دونوسوماب (denosumab) سایر مسیر‌های کلیدی متابولیسم استخوان را مهار می‌کنند. ما این عوامل را هم در مراحل اولیه سرطان پستان و هم در مراحل پیشرفته سرطان پستان مورد مطالعه قرار داد‌ه‌ایم. این یک نسخه به‌روز از مرور اصلی است که در سال 2002 منتشر و پس از آن در سال‌های 2005 و 2012 به‌روز شد.

اهداف: 

ارزیابی تاثیرات بیس‌فسفونات‌ها و دیگر عوامل استخوانی علاوه بر درمان ضد-سرطان: (i) در زنان مبتلا به سرطان پستان در مراحل اولیه (early breast cancer; EBC)، (ii) در زنان مبتلا به سرطان پستان پیشرفته (advanced breast cancer; ABC) بدون متاستاز استخوانی، و (iii) در زنان مبتلا به سرطان متاستاتیک پستان و متاستاز استخوانی (breast cancer and bone metastases; BCBM).

روش‌های جست‌وجو: 

در این مرور به‌روز شده، ما پایگاه ثبت تخصصی گروه سرطان پستان در کاکرین، CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (WHO ICTRP) و ClinicalTrials.gov را در 19 سپتامبر 2016 جست‌وجو کردیم.

معیارهای انتخاب: 

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را که به مقایسه موارد زیر پرداختند، وارد کردیم: (الف) یک درمان با یک بیس‌فسفونات/عامل فعال استخوانی با درمان مشابه بدون بیس‌فسفونات/عامل استخوانی، (ب) درمان با یک بیس‌فسفونات در برابر درمان با یک بیس‌فسفونات متفاوت، (پ) درمان با بیس‌فسفونات در برابر یک عامل استخوان دیگر با مکانیسم عمل متفاوت (مانند دونوسوماب)، و (ث) درمان فوری با یک بیس‌فسفونات/عامل استخوانی در برابر درمان با تاخیر با همان بیس‌فسفونات/عامل استخوانی.

گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: 

دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج کرده، و خطر سوگیری (bias) و کیفیت شواهد را ارزیابی کردند. معیار پیامد اولیه، متاستازهای استخوانی برای EBC و ABC و یک رویداد مرتبط با سیستم اسکلتی بدن (skeletal-related event; SRE) برای BCBM بود. خطرات نسبی (RRs) را برای پیامدهای دو-حالتی، به دست آوردیم و برای متاآنالیز (meta-analysis) از مدل‌های اثرات تصادفی استفاده کردیم. پیامد‌های ثانویه شامل بقای کلی و بقای بدون بیماری برای EBC بود، ما نسبت‌های خطر (HRs) را برای پیامد‌های زمان تا رویداد، در جایی که امکان‌پذیر بود، به دست آوردیم. اطلاعات مربوط به سمیّت ‌و کیفیت زندگی را گردآوری کردیم. برای ارزیابی کیفیت شواهد مربوط به مهم‌ترین پیامد‌ها در هر روش درمانی روش درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) مورد استفاده قرار گرفت.

نتایج اصلی: 

ما 44 RCT را شامل 37,302 زن وارد کردیم.

در زنان مبتلا به EBC، بیس‌فسفونات‌ها در مقایسه با دارونما (placebo)/عدم استفاده از بیس‌فسفونات، با کاهش خطر متاستاز استخوان همراه بودند (RR: 0.86؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.75 تا 0.99؛ 0.03 = P؛ 11 مطالعه؛ 15,005 زن؛ شواهد با کیفیت متوسط بدون ناهمگونی قابل توجه). بیس‌فسفونات‌ها مزیت بقای کلی را با داده‌های زمان تا رویداد ارائه کردند (HR: 0.91؛ 95% CI؛ 0.83 تا 0.99؛ 0.04 = P؛ 9 مطالعه؛ 13,949 زن؛ شواهد با کیفیت بالا با شواهدی از ناهمگونی). تجزیه‌و‌تحلیل زیرگروه بر اساس وضعیت یائسگی، مزیت بقا را با بیس‌فسفونات‌ها در زنان یائسه نشان داد (HR: 0.77؛ 95% CI؛ 0.66 تا 0.90؛ 0.001 = P؛ 4 مطالعه؛ 6048 زن؛ شواهد با کیفیت بالا بدون شواهدی از ناهمگونی) اما مزیت بقا را در زنان پیش از یائسگی نشان نداد (HR: 1.03؛ 95% CI؛ 0.86 تا 1.22؛ 0.78 = P؛ 2 مطالعه؛ 3501 زن؛ شواهد با کیفیت بالا بدون ناهمگونی). شواهدی مبنی بر عدم تاثیر بیس‌فسفونات‌ها بر بقای بدون بیماری وجود داشت (HR: 0.94؛ 95% CI؛ 0.87 تا 1.02؛ 0.13 = P؛ 7 مطالعه؛ 12,578 زن؛ شواهد با کیفیت بالا با وجود ناهمگونی قابل توجه) اما تجزیه‌و‌تحلیل‌های زیر-گروه مزیت بقای بدون بیماری را با بیس‌فسفونات‌ها فقط در زنان بعد از یائسگی نشان داد (HR: 0.82؛ 95% CI؛ 0.74 تا 0.91؛ 0.001 > P؛ 7 مطالعه؛ 8314 زن؛ شواهد با کیفیت بالا بدون ناهمگونی). بیس‌فسفونات‌ها در مقایسه با دارونما/عدم استفاده از بیس‌فسفونات‌ها، بروز شکستگی را به میزان قابل توجهی کاهش ندادند (RR: 0.77؛ 95% CI؛ 0.54 تا 1.08؛ 0.13 = P؛ 6 مطالعه؛ 7602 زن؛ شواهد با کیفیت متوسط به دلیل فواصل اطمینان گسترده). ما انتظار انتشار نتایج بقای کلی کامل و بقای بدون بیماری را در کارآزمایی‌های مربوط به دونوسوماب داریم.

در زنان مبتلا به ABC بدون وجود متاستاز‌های استخوانی بالینی مشهود، شواهدی وجود نداشت که تاثیر بیس‌فسفونات‌ها را بر متاستاز‌های استخوانی (RR: 0.96؛ 95% CI؛ 0.65 تا 1.43؛ 0.86 = P؛ 3 مطالعه؛ 330 زن؛ شواهد با کیفیت متوسط بدون ناهمگونی) یا بر بقای کلی (RR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.73 تا 1.09؛ 0.28 = P؛ 3 مطالعه؛ 330 زن؛ شواهد با کیفیت بالا بدون ناهمگونی) در مقایسه با دارونما/بدون بیس‌فسفونات‌ها نشان دهد، هر چند که فواصل اطمینان گسترده بود. مطالعه ما روندی را به سوی دوره زمانی طولانی شده بدون یک SRE با بیس‌فسفونات در مقایسه با دارونما گزارش کرد (شواهد با کیفیت پائین). یک مطالعه کیفیت زندگی را گزارش کرد و در نمرات بین بیس‌فسفونات و دارونما تفاوت بارزی وجود نداشت (شواهد با کیفیت متوسط).

در زنان مبتلا به BCBM، بیس‌فسفونات‌ها در مقایسه با دارونما/بدون بیس‌فسفونات‌ها، خطر SRE را تا 14% کاهش دادند (RR: 0.86؛ 95% CI؛ 0.78 تا 0.95؛ 0.003 = P؛ 9 مطالعه؛ 2810 زن؛ شواهد با کیفیت بالا با شواهدی از ناهمگونی). این مزیت در هنگام تجویز بیس‌فسفونات‌های داخل وریدی یا خوراکی در برابر دارونما هم‌چنان ادامه داشت. بیس‌فسفونات‌ها در مقایسه با دارونما/بدون بیس‌فسفونات میانه زمانی SRE را با نسبت میانه 1.43 به تاخیر انداختند (95% CI؛ 1.29 تا 1.58؛ 0.00001 > P؛ 9 مطالعه؛ 2891 زن؛ شواهد با کیفیت بالا بدون ناهمگونی) و درد استخوان را کاهش دادند (در 6 مطالعه از 11 مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط). به‌نظر نمی‌رسد که درمان با بیس‌فسفونات‌ها بر بقای کلی تاثیر بگذارد (RR: 1.01؛ 95% CI؛ 0.91 تا 1.11؛ 0.85 = P؛ 7 مطالعه؛ 1935 زن؛ شواهد با کیفیت متوسط با ناهمگونی قابل توجه). نمرات کیفیت زندگی با بیس‌فسفونات‌ها نسبت به دارونما در نقاط زمانی قابل مقایسه کمی بهتر بود (در سه مطالعه از پنج مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط) هر چند که نمرات در طول مطالعات کاهش یافت. دونوسوماب خطر پیشرفت SRE را در مقایسه با بیس‌فسفونات‌ها تا 22% کاهش داد (RR: 0.78؛ 95% CI؛ 0.72 تا 0.85؛ 0.001 > P؛ 3 مطالعه؛ 2345 زن). یک مطالعه داده‌های مربوط به بقای کلی را گزارش کرد و هیچ تفاوتی از نظر بقا بین دونوسوماب و بیس‌فسفونات مشاهده نشد.

سمیّت گزارش شده در همه مطالعات به‌طور کلی خفیف بود. استئونکروز (osteonecrosis) فک بسیار نادر بود، و کمتر از 0.5% در شرایط کمکی رخ داد (شواهد با کیفیت بالا).

یادداشت‌های ترجمه: 

این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.

Tools
Information
Share/Save