问题是什么？
乳腺肿瘤可能会扩散并在骨质上复发。这会导致骨折，疼痛以及高钙血症（常见并发症）。
用于治疗骨质疏松的药物会降低此类并发症的发生并能通过抑制骨质中的肿瘤生长来帮助治疗癌症。这类药物被称为“双磷酸盐类”药物。有一种新一代的药物叫做“狄诺赛麦”。双磷酸盐类药物或者狄诺赛麦被当作辅助药物用于其他癌症的药物治疗。这些药物会连同化疗，激素治疗，或者放射治疗一起给予。
研究问题
双磷酸盐类药物和狄诺赛麦的治疗目标依照女性乳腺癌的状态不同而不同。
我们提出三个主要问题：
1.对于患有早期乳腺癌(EBC)的女性，双磷酸盐类药物或者狄诺赛麦能够降低肿瘤扩散到骨头的风险吗？将这种药物加入抗癌治疗方案中会使女性活的更久（改善生存率）吗？
2.对于患有晚期乳腺癌（ABC）未显示出骨质影响的女性，双磷酸盐类药物能够降低肿瘤扩散到骨头的风险并同时改善生存率吗？双磷酸盐类药物会减少并发症的发生以及改善生活质量吗？
3.对于患有骨转移性乳腺癌(BCBM)的女性，双磷酸盐类药物或者狄诺赛麦能降低并发症的风险，同时改善生活质量和生存率吗？
研究结果
我们检索到44项研究，涉及37302名受试者。我们纳入了发表于2016年9月以前的研究。
早期乳腺癌（EBC）女性的研究结果
对于患有早期乳腺癌的女性，我们纳入了17项研究包含26129名受试者。从研究开始，女性受试者的健康情况至少经过12个月的监测。一些研究中的女性监测期长达10年之久。
这些研究测试了不同类型的双磷酸盐类药物和狄诺赛麦，以及这些药物的不同剂量。一些研究将这些药物与不进行治疗作对比。一些研究使用口服药物剂型。其他研究通过血管注射或者皮下注射方式给药。
双磷酸盐类药物可能降低了癌症扩散到骨骼的风险。
双磷酸盐类药物被发现可以改善生存率，但对整个女性群体的益处却很小。绝经后的妇女受益于双磷酸盐类药物而改善生存率并且降低癌症复发的风险。绝经前的妇女没有能够改善生存率或减少癌症复发的风险。测试双磷酸盐类药物对更年期妇女状况影响的新研究有待开展。
我们期待着从狄诺赛麦试验组得出生存率以及其他重要结局的数据相关报告。
晚期乳腺癌(ABC)妇女的研究结果
关于没有扩散到骨骼的早期乳腺癌妇女，我们纳入了三项研究，招收了330名受试者。所有三项研究都比较了口服双磷酸盐类药物和不治疗的差异。
双磷酸盐类药物并没有降低癌症扩散到骨骼的风险或是提高生存率。只有一项研究，提及少量关于并发症和生活质量的信息。
骨转移性乳腺癌(BCBM)妇女的研究结果
对于患有骨转移性乳腺癌的女性，我们纳入了24项研究，共涉及10853名受试者。他们的健康水平受到了至少12个月的监测。一些妇女被随访了24月。大多数研究都是比较双磷酸盐类药物与不接受药物治疗的差异。
双磷酸盐类药物减少了并发症（骨折和骨疼痛）的发生。双磷酸盐类药物似乎没有增加患病妇女的生存时间。相比没有接受双磷酸盐类药物治疗的妇女，接受治疗的妇女的生活质量评分要略好一些。
在收集这些数据的三项研究中，相比双磷酸盐类药物，狄诺赛麦降低了并发症发生的风险。在收集数据的一项研究中，狄诺赛麦并没有在生存率方面显现出益处。
针对所有类型乳腺癌女性患者出现的副作用
副作用是少见并且轻微的。有一个罕见的风险，颌骨损伤（"颚骨坏死"）。
证据的质量
总体来说，大多数证据都是中等到高质量的。这意味着我们对研究结果相当有信心。
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骨是乳腺癌(BC)相关的转移性疾病中最常见的部位。双磷酸盐类药物抑制破骨细胞介导的骨质吸收，而新的靶向治疗方法，如狄诺赛麦抑制其他关键的骨代谢途径。我们已经在早期乳腺癌和晚期乳腺癌两种设定下研究了这些药物。这是一份最初发表于2002年综述的更新，并随后在2005年和2012更新过两次。
Objectives
为了评估双磷酸盐类药物和其他骨质药物附加抗癌治疗效果，选择以下人群：(i)患有早期乳腺癌(EBC)的妇女；(ii)患有无骨转移的晚期乳腺癌(ABC)的妇女；以及(iii)患有骨转移性乳腺癌(BCBM)的妇女。
Search strategy
在此综述更新中，我们检索了Cochrane的乳腺癌专业注册库（Cochrane Breast Cancer's Specialised Register），CENTRAL，MEDLINE，Embase，世界卫生组织的国际临床试验注册平台(WHO ICTRP)和ClinicalTrials.gov，检索日期为2016年9月19日。
Selection criteria
我们纳入了随机对照试验组(RCTs)进行以下比较：(a)一个使用双磷酸盐类药物/骨作用药物的治疗组与没有使用双磷酸盐类药物/骨作用药物而其他措施相同的治疗组相比较；(b)使用不同类型的双磷酸盐类药物治疗组间相比较；(c)一个使用双磷酸盐类药物的治疗组与使用另一种不同作用机制的骨作用药物的治疗组相比较（如狄诺赛麦）；以及(d)立即使用双磷酸盐类药物/骨作用药物的治疗组与较晚使用同样药物的治疗组相比较。
Data collection and analysis
两位综述作者独立提取数据，并评估偏倚风险和证据的质量。主要结局指标为早期乳腺癌和晚期乳腺癌的骨转移，以及骨转移性乳腺癌引发的骨骼相关问题（SRE)。我们对二分类变量基于风险率(RRs)进行数据分析，meta分析使用的是随机效应模型。次要结局包括早期乳腺癌的总生存期和无病生存期；在允许的范围内，我们得出了这些时间事件结局的危险比(HRs)。我们收集了毒性和生活质量的信息。GRADE评分用来评估每个治疗环境中最重要的结局的证据质量。
Main results
我们纳入了44组随机对照试验，涉及37302位妇女。
在患有早期乳腺癌的妇女当中，双磷酸盐类药物组相对于安慰剂组/非双磷酸盐类药物组其癌症的骨转移风险降低（RR 0.86，95%置信区间(CI) 0.75到0.99；P = 0.03，11项研究；涉及15005位妇女；中等质量证据，没有显著的异质性）。双磷酸盐类药物在时间事件数据中显示出了一个总生存期方面的优势(HR 0.91，95% CI 0.83到0.99；P = 0.04；9项研究；13949名妇女参与；有异质性的高质量证据)。对妇女绝经状况进行亚组分析显示双磷酸盐类药物在绝经后的妇女中有总生存率优势（HR 0.77，95% CI 0.66到0.90；P = 0.001；4项研究；6048名妇女参与；没有异质性的高质量证据）但绝经前妇女没有显示出总生存率优势（HR 1.03，95% CI 0.86到1.22；P = 0.78；2项研究；3501名妇女参与；无异质性的高质量证据）。有证据表明双磷酸盐类药物对无病生存期没有影响（HR 0.94，95% 0.87到1.02，P = 0.13；7项研究；12578名妇女参与；存在显著异质性的高质量证据）然而亚组分析显示，双磷酸盐类药物仅在绝经后妇女中有无病生存期优势（HR 0.82，95% CI 0.74到0.91；P < 0.001；7项研究；8314名妇女参与；无异质性的高质量证据)。双磷酸盐类药物治疗组相较安慰剂组/非双磷酸盐类药物组没有显著减少骨折的发生率（RR 0.77，95% CI 0.54到1.08，P = 0.13，6项研究，7602名妇女参与；中等质量的证据，因为较宽的置信区间）。我们期待更成熟的研究关于狄诺赛麦总生存率和无病生存率结果的试验。
在患有晚期乳腺癌却没有明显临床骨转移的妇女中，虽然可信区间较宽，但与安慰剂组/非双磷酸盐类药物治疗组相比，尚没有证据表明双磷酸盐类药物治疗对癌症骨转移（RR 0.96，95% CI 0.65到1.43；P = 0.86；3项研究；330名妇女参与；;没有异质性的中等质量证据）或总生存率（RR 0.89，95% CI 0.73到1.09；P = 0.28；3项研究；330名妇女参与；没有异质性的高质量证据）有影响。一项研究报告称，与安慰剂组相比，双磷酸盐类药物治疗组显示出更长时间没有骨骼相关问题的趋势（低质量证据）。一项研究报告称，在生活质量评分方面，双磷酸盐类药物组和安慰剂组没有明显的差异（中等质量证据）。
在患有乳腺癌骨转移的妇女中，双磷酸盐类药物与安慰剂组/非双磷酸盐类药物组相比，减少了14%的骨骼相关问题（RR 0.86，95% CI 0.78到0.95；P = 0.003；9项研究；2810名妇女参与；具有异质性的高质量证据）。相比安慰剂组，无论是静脉注射或者口服，双磷酸盐类药物均有优势。与安慰剂组/非双磷酸盐药物组相比，双磷酸盐类药物将骨骼相关问题发生的中位时间延缓了1.43个中数比（median ratio）（95% CI 1.29到1.58；P < 0.00001；9项研究；2891名妇女参与；无异质性的高质量证据）同时减少骨疼痛（在11项研究中有6项；中等质量的证据）。双磷酸盐类药物的治疗似乎没有影响总生存率（RR 1.01，95% CI 0.91到1.11；P = 0.85；7项研究；1935名妇女参与；具有显著异质性的中等质量证据）。在可比较的时间点内，双磷酸盐类药物治疗组的生活质量评分比安慰剂组略好（在五研究中的三项；中等质量的证据）然而，其分数随着研究的进程而降低了。与双磷酸盐类药物相比，狄诺赛麦使骨骼相关问题发展的风险降低了22%（RR 0.78，0.72到0.85；P < 0.001；3项研究，2345名妇女参与)。一项研究报道了关于总生存率的数据，发现狄诺赛麦和双磷酸盐类药物在存活率方面没有差异。
在所有的研究设定下，报道出的毒性一般是温和的。颌骨骨坏死是很少见的，在辅助设定中发生率小于0.5%（高质量的证据）。
Authors' conclusions
对于患有早期乳腺癌的女性，双磷酸盐类药物组与安慰剂组/非双磷酸盐类药物组相比，降低了骨转移的风险，并提高了总生存率。初步证据表明，双磷酸盐类药物治疗组仅在与安慰剂组或者非双磷酸盐类药物治疗组相比时，在绝经后妇女中提高了总生存率和无病生存期。这不是一个这些早期试验组中设计好的亚组，我们期待评估绝经后妇女益处的大型临床试验的完成。对于患有骨转移性乳腺癌的女性，双磷酸盐类药物治疗组较安慰剂组或者非双磷酸盐类药物治疗组，降低了骨骼相关问题发展的风险，推迟了骨骼相关问题形成的中位时间，同时似乎减少了骨疼痛。
译者：朱尧。浙江大学医学院附属妇产科医院；审校：李迅。北京中医药大学循证医学中心 2017年11月27日
