Fármacos sistémicos (orales o inyectables) para la psoriasis

¿Cuál era el objetivo de esta revisión?

El objetivo de esta revisión fue comparar diferentes fármacos sistémicos (medicamentos orales o inyectados que funcionan en todo el cuerpo) utilizados para tratar la psoriasis crónica en placas moderada a grave en pacientes adultos (más de 18 años de edad), para determinar cuál es el más seguro y efectivo para eliminar la psoriasis. El objetivo fue calificar los fármacos según la seguridad y cuán bien funcionan, para ayudar a desarrollar una vía de tratamiento para los pacientes con psoriasis crónica en placas. Se recopilaron y analizaron todos los estudios relevantes para responder a esta pregunta y se encontraron 140 estudios.

Mensajes clave

Los resultados mostraron que una selección de tratamientos de la clase de los medicamentos biológicos parecen ser los medicamentos sistémicos más efectivos para lograr una mejoría del 90% en el Psoriasis Area and Severity Index (PASI). No se encontraron diferencias significativas en los efectos adversos graves (EAG) (es decir, los efectos secundarios graves) cuando se comparó cualquiera de los tratamientos evaluados con placebo. Sin embargo, debido a que la evidencia sobre la seguridad fue de calidad muy baja a moderada, no existe seguridad acerca de estos resultados.

Para algunas de las intervenciones, se encontró un número reducido de estudios, por lo que es necesario realizar más investigación para comparar directamente los medicamentos sistémicos entre sí, en lugar de compararlos con placebo (una sustancia inactiva). Además, se necesitan estudios a más largo plazo que proporcionen más evidencia acerca del efecto beneficioso y la seguridad de los fármacos sistémicos y que comparen los perfiles de seguridad. En efecto, los resultados de esta revisión se limitan al tratamiento de inducción (es decir, los resultados se midieron de ocho a 24 semanas después de que los participantes fueron asignados a su grupo de tratamiento), y no hubo información suficiente para comprender los beneficios relativos de los tratamientos sobre los resultados a más largo plazo para esta enfermedad crónica.

Se consideró que la certeza de la evidencia varió de muy baja (principalmente los fármacos convencionales) a alta (principalmente los fármacos biológicos). La certeza de la evidencia se disminuyó debido a los riesgos de sesgo (inquietudes en cuanto a los métodos de los estudios) y luego debido a los resultados inconsistentes o la imprecisión (inexactitud).

¿Qué se estudió en la revisión?

La psoriasis se caracteriza por zonas de piel roja y cubierta con escamas (conocidas como placas) u otros efectos inflamatorios que se observan en la piel o las articulaciones, o en ambas. La psoriasis es causada por una respuesta anormal dentro del sistema inmunológico en personas que pueden tener una predisposición genética a la afección.

Aproximadamente el 2% de la población presenta psoriasis y el 90% de estos pacientes tienen psoriasis en placas. Alrededor del 10% al 20% de los pacientes con psoriasis crónica en placas deberá recibir tratamientos sistémicos. La psoriasis tiene un impacto negativo en la calidad de vida, incluida la vida psicosocial del paciente.

Se compararon 19 fármacos sistémicos mediante la identificación de estudios que compararon uno o más de estos fármacos con placebo o con otro fármaco para tratar las formas moderadas a graves de la psoriasis en placas en pacientes adultos que se encontraban en cualquier estadio del tratamiento. Los fármacos que se evaluaron fueron los tratamientos sistémicos convencionales (un grupo variado de tratamientos que son los más antiguos administrados para eliminar la psoriasis), los agentes biológicos (tratamientos que utilizan sustancias elaboradas a partir de organismos vivos, o versiones sintéticas, dirigidas contra el sistema inmunológico) y las moléculas pequeñas (que afectan a moléculas dentro de las células inmunitarias). Se incluyeron los estudios con participantes que también podrían haber presentado artritis psoriásica. Los resultados de mayor interés fueron el logro de un PASI 90 y cualquier efecto secundario grave que se consideró relacionado con los fármacos.

Se combinaron todos los estudios para permitir el análisis indirecto de los tratamientos, de manera que se pudieran comparar entre sí (metanálisis en red).

¿Cuáles son los principales resultados de la revisión?

Los 140 estudios reclutaron a 51 749 pacientes (principalmente reclutados en hospitales) con psoriasis moderada a grave: 34 624 hombres y 16 529 mujeres (datos desconocidos para los 596 participantes restantes); la edad promedio general fue de 45 años, la media general de la puntuación del PASI al comienzo del estudio fue de 20 (rango: 9,5 a 39), lo que indica un nivel alto de gravedad de la enfermedad. La mayoría de los estudios (n = 82) comparó el fármaco sistémico con un tratamiento de placebo, 41 ensayos compararon tratamientos sistémicos con otros tratamientos sistémicos y 17 ensayos compararon tratamientos sistémicos con tratamientos sistémicos y de placebo. La mayoría de los estudios fueron a corto plazo; 117 ensayos fueron ensayos multicéntricos (2 a 231 centros). La mayoría de los estudios (107/140) declararon el financiamiento por parte de compañías farmacéuticas, y 22 estudios no informaron la fuente de financiamiento.

Los resultados presentados aquí se midieron de ocho a 24 semanas después de que los participantes del estudio fueron asignados al azar (fase de inducción). Los siguientes resultados se basan en el metanálisis de redes (una técnica que sintetiza las comparaciones directas e indirectas de las intervenciones).

Los resultados mostraron que en comparación con placebo, todos los tratamientos (evaluados en los siguientes grupos: anti-IL17, anti-IL12/23, anti-IL23 y anti-FNT alfa [es decir, los tratamientos conocidos como biológicos]; tratamientos con moléculas pequeñas; y agentes sistémicos convencionales) fueron significativamente más efectivos para tratar la psoriasis cuando se evaluaron mediante un índice que requirió una mejoría del 90% (PASI 90).

Con respecto al mismo resultado (PASI 90), los tratamientos biológicos anti-IL17, anti-IL12/23, anti-IL23 y anti-FNT alfa parecieron funcionar significativamente mejor que las moléculas pequeñas y los agentes sistémicos convencionales. La abreviatura IL se refiere a la interleucina; FNT es la abreviatura de factor de necrosis tumoral, y ambos son tipos de citoquinas. La citoquina afecta el comportamiento de la célula.

En cuanto a los fármacos individuales, nuevamente al evaluar la capacidad de lograr el PASI 90; el infliximab, todos los fármacos anti-IL17 (ixekizumab, secukinumab, bimekizumab y brodalumab) y los fármacos anti-IL23 (risankizumab y guselkumab, pero no el tildrakizumab) fueron significativamente más efectivos que el ustekinumab y tres agentes anti-FNT alfa: adalimumab, certolizumab y etanercept. El adalimumab y el ustekinumab fueron superiores al certolizumab y al etanercept. No se encontraron diferencias significativas entre el tofacitinib o el apremilast y dos fármacos convencionales: la ciclosporina y el metotrexato.

En comparación con placebo, siete medicamentos biológicos funcionaron mejor para eliminar las lesiones de la psoriasis (específicamente, al lograr el PASI 90). Estos medicamentos fueron infliximab, ixekizumab (ambos basados en evidencia de certeza moderada), risankizumab (evidencia de certeza alta), bimekizumab (evidencia de certeza baja), guselkumab (evidencia de certeza moderada), secukinumab (evidencia de certeza alta) y brodalumab (evidencia de certeza moderada). Hubo poca diferencia en cuanto a la eficacia de estos siete medicamentos.

Al considerar los resultados del PASI 75 y la Physician Global Assessment (PGA) 0/1 (es decir, logro de una mejoría del 75% y logro de una puntuación en la PGA de 0 ó 1), los resultados fueron muy similares a los resultados para el PASI 90.

Se debe tener precaución con los resultados de algunos agentes biológicos (bimekizumab), las moléculas pequeñas (inhibidor de la tirosina quinasa 2) y los tratamientos sistémicos convencionales (acitretina, ciclosporina, ésteres de ácido fumárico y metotrexato), ya que estos fármacos se han evaluado en pocos ensayos en el MAR.

En cuanto al riesgo de efectos secundarios graves, no hubo diferencias significativas entre ninguno de los fármacos sistémicos en comparación con el tratamiento de placebo. Sin embargo, el número de efectos secundarios graves fue muy escaso y las clasificaciones se basan en evidencia de certeza baja a muy baja (para poco menos de la mitad de los resultados) o moderada, por lo que se deben interpretar con precaución.

En todos los estudios se registró poca información sobre la calidad de vida; varios de los medicamentos estudiados no tenían datos sobre la calidad de vida.

¿Cuán actualizada está esta revisión?

Se hicieron búsquedas de estudios que se habían publicado hasta enero de 2019.

Nota editorial: Esta es una revisión sistemática activa. Las revisiones sistemáticas activas ofrecen un nuevo enfoque a la actualización de las revisiones, en el cual la revisión se actualiza continuamente, con la incorporación de la nueva evidencia relevante según esté disponible. Consultar el estado actual de esta revisión en la Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas (Cochrane Database of Systematic Reviews).

Conclusiones de los autores: 

Esta revisión muestra que en comparación con placebo, los agentes biológicos infliximab, ixekizumab, risankizumab, bimekizumab, guselkumab, secukinumab y brodalumab fueron las mejores opciones para lograr el PASI 90 en los pacientes con psoriasis moderada a grave sobre la base de evidencia de certeza moderada a alta (evidencia de certeza baja para el bimekizumab). Esta evidencia del MAR se limita al tratamiento de inducción (los resultados se midieron de ocho a 24 semanas después de la asignación al azar) y no es suficiente para la evaluación de los resultados a más largo plazo en esta enfermedad crónica. Además, se encontraron números escasos de estudios para algunas de las intervenciones, y es posible que la edad temprana (media de edad de 45 años) y el nivel alto de gravedad de la enfermedad (PASI 20 al inicio) no sean característicos de los pacientes atendidos en la práctica clínica diaria.

Otro motivo de preocupación importante es que los ensayos a corto plazo no proporcionan datos de seguridad suficientes y en ocasiones su informe es deficiente, por lo que no aportan evidencia útil para crear un perfil de riesgos fiable de los tratamientos. En efecto, no se encontraron diferencias significativas entre las intervenciones evaluadas y el placebo en cuanto a los EAG, pero la evidencia para todas las intervenciones fue de calidad muy baja a moderada. Para aportar información a largo plazo sobre la seguridad de los tratamientos incluidos en esta revisión, será necesario también evaluar estudios no aleatorizados e informes posteriores a la comercialización publicados por los organismos reguladores.

En cuanto a los estudios de investigación futuros, se necesitan ensayos aleatorizados que comparen directamente agentes activos una vez que se establezca evidencia de alta calidad de los efectos beneficiosos en comparación con placebo, incluidos los ensayos directos entre las moléculas convencionales sistémicas y pequeñas, y entre los agentes biológicos (anti-IL17 versus anti-IL23, anti-IL23 versus anti-IL12/23, anti-FNT alfa versus anti- IL12/23). Los ensayos futuros también deben realizar análisis sistemáticos de subgrupos (p.ej. evaluar a pacientes que no recibieron tratamiento biológico previo, la gravedad inicial de la psoriasis, la presencia de artritis psoriásica, etc.). Finalmente, se deben armonizar las medidas de resultado en los ensayos de la psoriasis, y los investigadores deben considerar los efectos beneficiosos a medio y largo plazo, la seguridad de las intervenciones y la seguridad comparativa de los diferentes agentes.

Nota editorial: Esta es una revisión sistemática activa. Las revisiones sistemáticas activas ofrecen un nuevo enfoque a la actualización de las revisiones, en el cual la revisión se actualiza continuamente, con la incorporación de la nueva evidencia relevante según esté disponible. Consultar el estado actual de esta revisión en la Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas (Cochrane Database of Systematic Reviews).

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Antecedentes: 

La psoriasis es una enfermedad mediada por factores inmunológicos para la cual algunas personas presentan una predisposición genética. La afección se manifiesta por efectos inflamatorios en la piel, en las articulaciones, o en ambas, y tiene una repercusión importante en la calidad de vida. Aunque en la actualidad no existe una cura para la psoriasis, diversas estrategias de tratamiento permiten mantener el control de los signos y síntomas de la enfermedad. Varios ensayos controlados aleatorizados (ECA) han comparado la eficacia de diferentes tratamientos sistémicos para la psoriasis versus placebo. Sin embargo, el efecto beneficioso relativo de estos tratamientos aún no está claro debido al número limitado de ensayos que los comparan de manera directa, por lo que se decidió realizar un metanálisis en red. Esta es la actualización inicial de una revisión Cochrane publicada por primera vez en 2017 en preparación para que esta revisión Cochrane se convierta en una revisión sistemática activa.

Objetivos: 

Comparar la eficacia y la seguridad de los agentes sistémicos convencionales, las moléculas pequeñas y los agentes biológicos para las personas con psoriasis moderada a grave, y proporcionar una clasificación de estos tratamientos según su eficacia y seguridad.

Métodos de búsqueda: 

Se actualizaron las investigaciones utilizando las siguientes bases de datos hasta enero 2019: el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Piel (Cochrane Skin Specialised Register), el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL), MEDLINE, Embase, LILACS y los resúmenes de congresos de varios encuentros de dermatología. También se hicieron búsquedas en cinco registros de ensayos y en los informes de la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos y la European Medicines Agency (EMA) (hasta junio 2019). Se verificaron las listas de referencias de los estudios incluidos y excluidos para obtener más referencias a ECA relevantes.

Criterios de selección: 

Ensayos controlados aleatorizados (ECA) de los tratamientos sistémicos y biológicos en adultos (más de 18 años de edad) con psoriasis en placas o artritis psoriásica moderada a grave y un diagnóstico clínico dermatológico de psoriasis moderada a grave, en cualquier estadio del tratamiento, en comparación con placebo u otro agente activo. Los resultados primarios de esta revisión fueron: la proporción de participantes que lograron una piel sin lesiones o casi sin lesiones, es decir, un Psoriasis Area and Severity Index (PASI) de al menos 90 en la fase de inducción (de ocho a 24 semanas después de la asignación al azar), y la proporción de participantes con efectos adversos graves (ESA) en la fase de inducción. No se evaluaron las diferencias en los efectos adversos específicos.

Obtención y análisis de los datos: 

Varios grupos de dos autores de la revisión realizaron de forma independiente la selección de los estudios, la extracción de datos, la evaluación del "Riesgo de sesgo" y los análisis. Los datos se resumieron mediante el metanálisis pareado y en red (MAR) para comparar los tratamientos de interés y clasificarlos según su efectividad (medido con la puntuación del PASI 90) y aceptabilidad (lo inverso de los efectos adversos graves).

Se evaluó la certeza del conjunto de evidencia del MAR para los dos resultados primarios, según los criterios GRADE, como muy baja, baja, moderada o alta. Cuando los datos no estaban claros o faltaban, se estableció contacto con los autores de los estudios.

Resultados principales: 

Se incluyeron 140 estudios (31 estudios nuevos para la actualización) en la revisión (51 749 participantes asignados al azar, 68% hombres, principalmente reclutados en hospitales). La edad promedio general fue de 45 años; la media general de la puntuación del PASI al inicio fue de 20 (rango: 9,5 a 39). La mayoría de estos estudios fueron controlados con placebo (59%), el 30% fueron estudios directos y el 11% fueron estudios de brazos múltiples con un comparador activo y un placebo. Se evaluó un total de 19 tratamientos. En total, 117 ensayos fueron multicéntricos (dos a 231 centros). Todas las medidas de resultado incluidas en esta revisión, excepto dos, se limitaron a la fase de inducción (evaluación de ocho a 24 semanas después de la asignación al azar). Se evaluaron muchos estudios (57/140) como en riesgo alto de sesgo; 42 estaban en riesgo incierto y 41 estaban en riesgo bajo. La mayoría de los estudios (107/140) declararon haber recibido financiamiento por parte de una empresa farmacéutica, y 22 estudios no informaron sobre la fuente de financiamiento.

El metanálisis en red a nivel de la clase mostró que todas las intervenciones (agentes sistémicos convencionales, moléculas pequeñas y tratamientos biológicos) fueron significativamente más efectivas que el placebo en cuanto a lograr un PASI 90.

Al nivel de la clase, en cuanto al logro de un PASI 90; los tratamientos biológicos anti-IL17; anti-IL12/23; anti-IL23 y anti-FNT alfa fueron significativamente más efectivos que las moléculas pequeñas y los agentes sistémicos convencionales.

A nivel de los fármacos, en cuanto al logro del PASI 90; el infliximab, todos los fármacos anti-IL17 (ixekizumab, secukinumab, bimekizumab y brodalumab) y los fármacos anti-IL23 (risankizumab y guselkumab, pero no el tildrakizumab) fueron significativamente más efectivos para lograr el PASI 90 que el ustekinumab y tres agentes anti-FNT alfa: adalimumab, certolizumab y etanercept. El adalimumab y el ustekinumab fueron significativamente más efectivos para alcanzar el PASI 90 que el certolizumab y el etanercept. No hubo diferencias significativas entre el tofacitinib o el apremilast ni entre dos fármacos convencionales: ciclosporina y metotrexato.

El metanálisis en red también mostró que el infliximab, el ixekizumab, el risankizumab, el bimekizumab, el guselkumab, el secukinumab y el brodalumab superaron a otros fármacos en comparación con placebo para lograr el PASI 90. La efectividad clínica de estos siete fármacos fue similar: infliximab (versus placebo): riesgo relativo (RR) 29,52; intervalo de confianza (IC) del 95%: 19,94 a 43,70; superficie bajo la clasificación acumulativa (Surface Under the Cumulative Ranking, SUCRA) = 88,5; evidencia de certeza moderada; ixekizumab (versus placebo): RR 28,12; IC del 95%: 23,17 a 34,12; SUCRA = 88,3; evidencia de certeza moderada; risankizumab (versus placebo): RR 27,67; IC del 95%: 22,86 a 33,49; SUCRA = 87,5; evidencia de certeza alta; bimekizumab (versus placebo): RR 58,64; IC del 95%: 3,72 a 923,86; SUCRA = 83,5; evidencia de certeza baja; guselkumab (versus placebo): RR 25,84; IC del 95%: 20,90 a 31,95; SUCRA = 81; evidencia de certeza moderada; secukinumab (versus placebo): RR 23,97, IC del 95%: 20,03 a 28,70, SUCRA = 75,4; evidencia de certeza alta; y brodalumab (versus placebo): RR 21,96; IC del 95%: 18,17 a 26,53; SUCRA = 68,7; evidencia de certeza moderada. Se justifica una interpretación conservadora de los resultados para el bimekizumab (así como el inhibidor de la tirosina quinasa 2, la acitretina, la ciclosporina, los ésteres de ácido fumárico y el metotrexato), ya que estos fármacos, en el MAR, se han evaluado en pocos ensayos.

No se encontraron diferencias significativas entre ninguna de las intervenciones y el placebo para el riesgo de EAG. No obstante, los análisis de los EAG se basaron en un número muy escaso de eventos con una certeza baja a muy baja para poco menos de la mitad de las estimaciones del tratamiento en total, y moderada para las otras. Por lo tanto, los resultados deben ser considerarse con cautela y no es posible tener seguridad en cuanto a la clasificación.

Con respecto a los otros resultados de eficacia, PASI 75 y Physician Global Assessment (PGA) 0/1; los resultados fueron muy similares a los resultados para la PASI 90.

La información sobre la calidad de vida a menudo se proporcionó de manera deficiente y estuvo ausente en varias de las intervenciones.

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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