Terapia de reemplazo hormonal en mujeres postmenopáusicas: hiperplasia endometrial y sangrado irregular

Conclusiones de los autores: 

En esta revisión, existe evidencia sólida y concluyente que indica que la terapia estrogénica sin oposición, en dosis moderadas y elevadas, se asocia a un aumento de los índices de hiperplasia endometrial, de sangrado irregular y del consiguiente incumplimiento con el tratamiento. La adición de progestágenos orales administrados ya sea de manera cíclica o continua, se asocia a una reducción en las tasas de hiperplasia y a un mayor índice de cumplimiento con el tratamiento. Con el uso de una terapia secuencial existen menos probabilidades de sangrado irregular que con una continua, pero aparentemente esta última, cuando se administra durante un largo período, ofrece una protección más efectiva contra el desarrollo de hiperplasia endometrial. En un tratamiento secuencial, la administración trimestral de progestágeno, comparada con la administración mensual, conlleva más probabilidades de desarrollar hiperplasia.

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Antecedentes: 

Cerca del momento del comienzo de la menopausia, se produce una disminución de estrógeno circulante, la cual origina síntomas inaceptables que afectan la salud y el bienestar de las mujeres. La terapia de reemplazo hormonal (con estrógeno sin oposición o terapias combinadas de estrógeno y progestágeno) constituye un método efectivo para el tratamiento de estos síntomas. El estrógeno sin oposición, administrado a mujeres con el útero intacto, puede inducir la estimulación endometrial y aumentar el riesgo de hiperplasia endometrial y carcinoma. Este riesgo puede reducirse al agregar progestágeno, sin embargo, es posible que este agente, a su vez, ocasione ciertos síntomas como por ejemplo, sangrado vaginal y oligometrorragia, que pueden comprometer el cumplimiento con el tratamiento.

Objetivos: 

Evaluar el tipo de terapia de reemplazo hormonal que brinde la protección más efectiva contra el desarrollo de hiperplasia endometrial o carcinoma con el menor índice de sangrado vaginal anormal posible.

Estrategia de búsqueda (: 

Se realizaron búsquedas electrónicas de estudios clínicos aleatorizados y controlados relevantes en el Registro de Estudios Clínicos del Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad (Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group Register of Trials), MEDLINE, EMBASE, PsychLIT, Current Contents, Biological Abstracts, Social Sciences Index y en CINAHL. También se intentó identificar estudios clínicos a partir de los listados de citas de artículos de revisión y se contactó a diferentes compañías farmacéuticas con el fin de solicitar datos no publicados. No obstante, en la mayoría de los casos fue posible comunicarse con los autores de cada uno de los estudios incluidos y obtener información adicional.

Criterios de selección: 

Los criterios de inclusión abarcaron comparaciones aleatorizadas entre la terapia estrogénica sin oposición, la terapia combinada continua de estrógeno y progestágeno y la terapia secuencial de estrógeno y progestágeno durante un período mínimo de seis meses. Asimismo, se incluyeron comparaciones entre estos tratamientos y la administración de placebo. Estudios clínicos cuyo objetivo fue evaluar qué tratamiento brinda la protección más efectiva contra el desarrollo de hiperplasia endometrial o carcinoma con el menor índice posible de sangrado vaginal anormal.

Obtención y análisis de los datos: 

Se identificaron veintitrés estudios clínicos aleatorizados y se excluyeron cinco. Los revisores se encargaron de evaluar la calidad de los 18 estudios incluidos y, de manera independiente, extraer los datos. Se realizó además un cálculo estimativo de los odds ratios para los resultados dicotómicos. Los resultados analizados incluyeron la frecuencia de hiperplasia endometrial o carcinoma, de sangrado irregular y biopsias no programadas o dilatación y curetaje, más el cumplimiento con el tratamiento.

Resultados principales

La terapia estrogénica sin oposición, ya sea moderada o en dosis altas, se asoció a un aumento significativo en los índices de hiperplasia endometrial, valores que continuaron incrementándose a medida que el tratamiento y el seguimiento se prolongaban. Los odds ratios variaron de 5,4 (1,4 a 20,9) para 6 meses de tratamiento, a 16,0 (9,3 a 27,5) para 36 meses de tratamiento con dosis moderada de estrógeno (en el estudio clínico PEPI, el 62% de las participantes que recibieron dosis moderadas de estrógeno desarrolló algún tipo de hiperplasia a los 36 meses, comparado con el 2% de las que tomaron placebo). Los índices de sangrado irregular e incumplimiento con el tratamiento fueron significativamente mayores con los regímenes de estrógeno sin oposición, con efectos de mayor magnitud cuando el tratamiento consistía en una dosis más alta. No obstante, al utilizar dosis bajas de estrógeno, no hubo evidencia de tasas aumentadas de hiperplasia.

La adición de progestágenos, en regímenes continuos combinados o secuenciales, contribuyó a prevenir el desarrollo de hiperplasia endometrial y mejoró el cumplimiento con el tratamiento (odds ratio de 3,7 para la terapia secuencial y de 6,0 para la terapia continua). Sin embargo, el sangrado irregular era más probable con el régimen de estrógeno y progestágeno continuo que secuencial (odds ratio: 2,3; intervalo de confianza del 95%: 2,1 a 2,5), pero a medida que el tratamiento se prolongaba, se descubrió que en comparación con la terapia secuencial, la terapia continua ofrecía una protección más efectiva contra el desarrollo de hiperplasia endometrial (odds ratio: 0,3; intervalo de confianza del 95%: 0,1 a 0,97). Se detectó también evidencia de una mayor incidencia de hiperplasia con el uso de terapias secuenciales cíclicas prolongadas (progestágeno administrado cada tres meses) que con terapias secuenciales mensuales (progestágeno administrado una vez por mes). Un dato importante es que, durante el transcurso limitado de estos ensayos clínicos (máximo de 3 años), no se observó un incremento en el índice de casos de cáncer endometrial en cualquiera de los grupos tratamiento.

Conclusiones de los autores

En esta revisión, existe evidencia sólida y concluyente que indica que la terapia estrogénica sin oposición, en dosis moderadas y elevadas, se asocia a un aumento de los índices de hiperplasia endometrial, de sangrado irregular y del consiguiente incumplimiento con el tratamiento. La adición de progestágenos orales administrados ya sea de manera cíclica o continua, se asocia a una reducción en las tasas de hiperplasia y a un mayor índice de cumplimiento con el tratamiento. Con el uso de una terapia secuencial existen menos probabilidades de sangrado irregular que con una continua, pero aparentemente esta última, cuando se administra durante un largo período, ofrece una protección más efectiva contra el desarrollo de hiperplasia endometrial. En un tratamiento secuencial, la administración trimestral de progestágeno, comparada con la administración mensual, conlleva más probabilidades de desarrollar hiperplasia.

Esta revisión debería citarse como:Lethaby A, Farquhar C, Sarkis A, Roberts H, Jepson R, Barlow D.La Biblioteca Cochrane PlusThe Cochrane Library
Resultados principales: 

La terapia estrogénica sin oposición, ya sea moderada o en dosis altas, se asoció a un aumento significativo en los índices de hiperplasia endometrial, valores que continuaron incrementándose a medida que el tratamiento y el seguimiento se prolongaban. Los odds ratios variaron de 5,4 (1,4 a 20,9) para 6 meses de tratamiento, a 16,0 (9,3 a 27,5) para 36 meses de tratamiento con dosis moderada de estrógeno (en el estudio clínico PEPI, el 62% de las participantes que recibieron dosis moderadas de estrógeno desarrolló algún tipo de hiperplasia a los 36 meses, comparado con el 2% de las que tomaron placebo). Los índices de sangrado irregular e incumplimiento con el tratamiento fueron significativamente mayores con los regímenes de estrógeno sin oposición, con efectos de mayor magnitud cuando el tratamiento consistía en una dosis más alta. No obstante, al utilizar dosis bajas de estrógeno, no hubo evidencia de tasas aumentadas de hiperplasia.

La adición de progestágenos, en regímenes continuos combinados o secuenciales, contribuyó a prevenir el desarrollo de hiperplasia endometrial y mejoró el cumplimiento con el tratamiento (odds ratio de 3,7 para la terapia secuencial y de 6,0 para la terapia continua). Sin embargo, el sangrado irregular era más probable con el régimen de estrógeno y progestágeno continuo que secuencial (odds ratio: 2,3; intervalo de confianza del 95%: 2,1 a 2,5), pero a medida que el tratamiento se prolongaba, se descubrió que en comparación con la terapia secuencial, la terapia continua ofrecía una protección más efectiva contra el desarrollo de hiperplasia endometrial (odds ratio: 0,3; intervalo de confianza del 95%: 0,1 a 0,97). Se detectó también evidencia de una mayor incidencia de hiperplasia con el uso de terapias secuenciales cíclicas prolongadas (progestágeno administrado cada tres meses) que con terapias secuenciales mensuales (progestágeno administrado una vez por mes). Un dato importante es que, durante el transcurso limitado de estos ensayos clínicos (máximo de 3 años), no se observó un incremento en el índice de casos de cáncer endometrial en cualquiera de los grupos tratamiento.

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