系统综述问题
在早产儿中，使用类固醇（一类抑制炎症的药物）的什么时机和剂量最适合预防肺损伤？
背景
早产儿存在发展肺损伤的风险增加。在医学术语中，这被称为慢性肺病（chronic lung disease, CLD）或支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）。肺部炎症是这些肺部问题的原因之一，因此研究人员对抗炎药物类固醇进行了调查。这些研究表明，类固醇治疗降低了BPD的风险，但也与后期发展中的严重副作用相关。为了减少这些副作用，医生们寻找了这些药物的替代方案，如延迟类固醇治疗的开始时间到较晚的时期，降低给药的总剂量，只在某些天数内给药然后暂停一段时间而不是每天给药，或者根据婴儿的情况来确定总剂量或药物疗程的长度，而不是对所有婴儿使用标准剂量。
我们做了什么？
我们检索了电子数据库，并找到了16项研究，研究了早产儿中两种或更多不同的类固醇疗程。所研究的疗程在给药的总剂量、药物开始时间、疗程的持续时间和安排方面存在差异。
主要结果
我们确定了16项研究，研究了不同的类固醇治疗开始时间和剂量。比较高剂量与低剂量疗程的研究显示，两组之间发展BPD的机会没有差异，但是对于接受较低总剂量药物的婴儿，存在后期发展不良的风险增加的担忧。研究早期与较晚开始类固醇治疗的结果没有显示出任何差异。此外，与每天治疗相比，间隔几天给药的疗程显示出BPD的机会更高。根据婴儿的情况来确定总剂量和疗程长度的疗程与为所有婴儿使用标准疗程相比没有差异。
证据的局限性是什么？
我们对这些证据的可信度非常有限，因为大多数研究在研究设计方面存在局限性。大多数研究的样本量较小，并且这些研究之间存在相当大的差异，使得它们难以进行比较。大多数研究的持续时间太短，无法提供有关婴儿长期发展的信息。因此，目前还不清楚预防BPD的最佳治疗方案是什么。
本综述的时效性如何？
这项综述更新了我们先前的综述。这些证据的更新截至2022年9月。
阅读完整摘要
系统综述显示，全身产后皮质类固醇可以降低早产儿支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）的风险。然而，皮质类固醇也与神经发育障碍的风险增加相关。目前尚不清楚这些有益和不良效应是否受皮质类固醇治疗方案的差异所调节，包括类固醇类型、治疗起始时间、疗程、脉冲式与持续输注的区别以及累积剂量等因素。
研究目的
评估不同皮质类固醇治疗方案对极低出生体重儿的死亡率、肺部发病率和神经发育结局的影响。
检索策略
我们在2022年9月对MEDLINE、Cochrane图书馆、Embase和两个试验注册数据库进行了检索，没有限制日期、语言或出版类型。其他检索方法包括检查已纳入研究的参考文献目录，以寻找随机对照试验（randomizedcontrolledtrial, RCTs）和半随机试验 。
纳入排除标准
我们纳入了随机对照试验，比较了早产儿中系统性新生儿期皮质类固醇的两种或更多不同治疗方案，这些儿童被认为有患BPD的风险，定义由原始试验研究者确定。以下干预比较符合资格：替代性皮质类固醇（例如氢化可的松）与另一种皮质类固醇（例如地塞米松）之间的比较；较低剂量（实验组）与较高剂量（对照组）之间的比较；治疗开始时间较晚（实验组）与较早（对照组）之间的比较；脉冲剂量方案（实验组）与连续剂量方案（对照组）之间的比较；基于肺部反应个体化调整的治疗方案（实验组）与标准化方案（预先对每个婴儿确定的方案，对照组）之间的比较。我们排除了安慰剂对照和吸入式皮质类固醇的研究。
资料收集与分析
两位研究者独立评估试验的符合条件程度和偏倚风险，并提取研究设计、受试者特征和相关结局的数据。我们要求原始研究者验证数据提取是否正确，并在可能的情况下提供任何缺失的数据。我们评估以下主要结局：36周经期年龄（postmenstrual age, PMA）时的死亡或BPD复合结局。次要结局包括：复合结局的组成部分；住院期间的发病率和肺部结局，以及长期神经发育后遗症。我们使用Review Manager 5进行数据分析，并使用GRADE方法评估证据的质量。
主要结果
本综述中，我们纳入了16项研究；其中有15项纳入了定量综合分析。两项试验研究了多种治疗方案，因此在多个比较中均被纳入。只有调查地塞米松的随机对照试验（RCTs）被确定。
八项研究纳入了共306名受试者，调查了累计剂量的使用情况。这些试验根据所调查的累计剂量进行了分类，其中“低剂量”指< 2 mg/kg，“中剂量”指2至4 mg/kg之间，“高剂量”指> 4 mg/kg；三项研究对比了高剂量与中剂量的累计剂量，五项研究对比了中剂量与低剂量的地塞米松累计剂量。由于事件数量较少以及选择、损耗和报告偏倚的风险，我们将证据的质量评为低至极低。总体分析显示，对比较高剂量与较低剂量方案进行研究的研究结果在BPD、出生后36周PMA调整的综合结局（死亡或BPD）、幸存者的异常神经发育结局方面没有差异。虽然对于较高剂量与较低剂量方案的比较没有亚组差异的证据（Chi 2 =2.91, df=1(P=0.09), I 2 =65.7%），但在中剂量方案与高剂量方案的亚组分析中发现，对于幸存者的脑性麻痹结局，存在更大的效应。在这个亚组分析中，脑性麻痹的风险增加（RR=6.85, 95% CI [1.29, 36.36]；RD=0.23，95% CI [0.08, 0.37]；P = 0.02；I² = 0%；NNTH=5，95% CI [2.6, 12.7]；2项研究，74名婴儿）。在较高剂量与较低剂量方案的比较中存在亚组差异，包括死亡或脑性麻痹的综合结局、死亡和异常神经发育结局（Chi 2 =4.25, df=1 (P = 0.04), I 2 =76.5%; Chi 2 =7.11, df=1 (P=0.008), I 2 =85.9%）。在比较地塞米松高剂量方案与中等累计剂量方案的亚组分析中，死亡或脑性麻痹的风险增加（RR=3.20，95% CI [1.35, 7.58]；RD=0.25，95% CI [0.09, 0.41]；P=0.002；I²=0%；NNTH=5，95% CI [2.4, 13.6]；2项研究，84名婴儿；中等质量证据），以及死亡或异常神经发育结局（RR=3.41，95% CI [1.44, 8.07]；RD=0.28，95% CI [0.11, 0.44]；P=0.0009；I²=0%；NNTH=4，95% CI [2.2, 10.4]；2项研究，84名婴儿；中等质量证据）。中剂量方案与低剂量方案之间没有结局差异。
有关早期开始地塞米松治疗与适度早期或延迟开始治疗之间的比较，有5项研究纳入了797名婴儿，并且在主要结局的整体分析中未显示出显著差异。其中两项随机对照试验比较了连续用药与脉冲用药方案，结果显示使用脉冲疗法时死亡或BPD的综合结局风险增加。最后，有三项试验比较了标准疗程与个体化课程的地塞米松治疗，结果显示在主要结局和长期神经发育结局方面没有差异。
我们对上述所有比较的证据进行了GRADE评估，确定其质量为中等至极低，因为所有比较的质量受到偏倚的风险不清楚或高、随机婴儿样本小、研究人群和设计的异质性、非协议化使用“救援”类固醇以及大多数研究缺乏长期神经发育数据的影响。
作者结论
关于不同类固醇方案对死亡率、肺部疾病和长期神经发育损害等结局的影响，目前的证据非常不确定。尽管研究表明高剂量方案可能降低死亡或神经发育损害的发生率，但根据目前的证据水平，我们无法得出关于早产儿预防BPD的最佳类型、剂量或开始时间的结论。需要进一步进行高质量的试验来确定最佳的新生儿期系统性类固醇剂量方案。
译者：何宗蔚，审校：张 帆（重庆医科大学公共卫生与管理学院循证医学中心Cochrane中国协作网成员单位 The Cochrane China Network Affiliate School of Public Health and Management, Chongqing Medical University），2023年7月8日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位，北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责，联系方式：tina000341@163.com
