研究问题
PCSK9抑制剂预防心血管疾病（CVD）的有效性和安全性是什么？
研究背景
尽管有减少低密度脂蛋白（LDL）胆固醇（LDL-C，有时称作“坏”胆固醇）的有效药物，如他汀类药物可以通过阻止人体产生胆固醇的物质起作用、或者依折麦布通过阻止人体从食物中吸收胆固醇、或两类方式兼有，但CVD仍然是导致死亡和疾病的重要原因。可能需要进一步降低LDL-C的方法，特别是对于对现有降低LDL-C疗法无反应或无法使用的人。PCSK9抑制剂是降低LDL-C和CVD风险的另一种治疗方法。
研究特征
综述作者发现了23项研究，这些研究评估了PCSK9抑制剂、阿利库单抗（alirocumab）和依洛尤单抗（evolocumab）在有CVD高风险的人群中的作用。所有的研究都是在门诊中开展的。作者通过截至2019年12月的电子文献检索发现了本综述中包括的研究。这是一项首次发表于2017年的综述的更新。
主要结果
当被添加到其他LDL-C降低药品（例如他汀类药物或依折麦布）时，阿利库单抗和依洛尤单抗均可降低CVD的风险。阿利库单抗还显示可以减少因任何原因导致的死亡； 依洛尤单抗在这方面证据不足。将这些PCSK9抑制剂与其他降低LDL-C的药物进行比较的数据有限，而且通常质量较低。接受和不接受PCSK9抑制剂治疗的人之间的风险差异表明，绝对的治疗收益可能不大（例如，风险变化小于1%）。
证据质量
当在现有的降低LDL-C的治疗中添加PCSK9抑制剂时，我们发现了高质量的证据；当用PCSK9抑制剂替代现有的降低LDL-C的药物时，我们发现了低至极低质量的证据。
阅读完整摘要
尽管有减少低密度脂蛋白（LDL）胆固醇（LDL-C）的有效药物疗法，但心血管疾病（CVD）仍然是死亡率和发病率的重要原因。因此，可能需要更多降低LDL-C的方法，特别是对于对现有降低LDL-C疗法无反应或无法使用的人。通过抑制前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）酶，单克隆抗体（PCSK9抑制剂）可以降低LDL-C和CVD的风险。
研究目的
主要：
为了量化PCSK9抑制剂与用于一级和二级预防的安慰剂或有效治疗比较对心血管疾病、全因死亡率、心肌梗死和中风的影响。
次要：
为了量化PCSK9抑制剂与用于一级或二级预防的安慰剂或有效治疗相比的安全性，特别关注流感、高血压、2型糖尿病和癌症的发生率。
检索策略
在2019年12月我们通过系统检索CENTRAL，MEDLINE，Embase和Web of Science来确定纳入研究。我们还在2020年8月检索了ClinicalTrials.gov和国际临床试验注册平台（International Clinical Trials Registry Platform），并筛选了纳入研究的参考文献。这是一项首次发表于2017年的综述的更新。
纳入排除标准
至少随访24周的，将PCSK9抑制剂阿利库单抗或依洛尤单抗与安慰剂、或他汀类药物和依折麦布及两者结合这样的活性药物进行比较的，纳入为有或没有CVD病史的成年受试者的，平行和析因随机对照试验（RCT）。
资料收集与分析
两位作者独立地进行质量评价并提取资料。在有数据的情况下，计算合并效应估计值。我们使用GRADE评估证据的质量并表述在“证据概要表（Summary of findings）”内。
主要结果
我们纳入了24项研究，共涉及60997名受试者。18项试验的受试者被随机分配给阿利库单抗组，6项被分配给依洛尤单抗组。所有受试者均接受了基础降脂治疗或生活方式咨询。6项阿利库单抗研究比较的是积极治疗（其余使用安慰剂），而依洛尤单抗研究对比积极治疗的有3项。与安慰剂组对比的随访时间为6至36个月，与积极治疗组比较的随访时间为6至12个月。大多数现有的研究优先纳入已确诊心血管疾病或已存在高风险的患者，在低至中风险背景下的证据很少。
阿利库单抗组与安慰剂相比可降低CVD事件的风险，绝对危险差（RD）为–2％（比值比OR=0.87, 95％CI [0.80, 0.94]；10项研究，23868名受试者；高质量证据），降低死亡风险（RD=–1％; OR=0.83, 95％CI [0.72, 0.96]；12项研究，24797名受试者；高质量证据）和心梗风险（RD=–2％；OR=0.86, 95％ CI [0.79, 0.94]；9项研究，23352名受试者；高质量证据）和任何情况的卒中风险（RD=0％; OR=0.73, 95％CI [0.58, 0.91]； 8项研究，22835名受试者；高质量证据）。
阿利库单抗与依折麦布或者他汀类药物对比，对于CVD的RD为1％（OR=1.37，95％CI [0.65, 2.87]； 3项研究，1379名受试者；低质量证据），对于死亡率，RD为–1％（OR=0.51，95％CI [0.18, 1.40]； 5项研究，1333名受试者；低质量证据）；对于心梗，RD为1％（OR= 1.45，95％CI[0.64, 3.28]；5个研究，1734名受试者；低质量证据）；对于任何情况的卒中，RD均小于1％（OR=0.85，95％CI[0.13, 5.61]； 5项研究，1734名受试者；低质量证据）。
依洛尤单抗与安慰剂组对比，对于CVD的RD为-2％（OR=0.84, 95％CI [0.78, 0.91]； 3项研究，29432名受试者；高质量证据）；对于死亡率，RD小于1％（OR=1.04，95％CI [0.91, 1.19]； 3项研究，29432名受试者；高质量证据）；对于心梗，RD为-1％（OR= 0.72, 95％CI [0.64, 0.82]；3项研究，29432名受试者；高质量证据）；对于任何情况下的卒中，RD均小于-1％（OR=0.79, 95％CI [0.65, 0.94]；2项研究，28531名受试者；高质量证据）。
依洛尤单抗于与依折麦布和他汀类药物对比，对于CVD的RD小于-1％（OR=0.66, 95％CI [0.14, 3.04]；1项研究，218名受试者；极低质量证据）；在全因死亡率方面，RD小于–1％（OR=0.43, 95％CI [0.14, 1.30]； 3项研究，5223名受试者；极低质量证据）；对于心梗，RD小于1％（OR= 0.66, 95％CI [0.23, 1.85]；3项研究，5003名受试者；极低质量证据）。关于任何情况的卒中数据不足。
作者结论
依洛尤单抗和阿利库单抗相对于安慰剂的临床终点事件的证据评级为高。强有力的证据表明，PCSK9单克隆抗体对那些可能不适合使用其他降脂药物的人或使用传统疗法不能达到降脂目标的患者有好处，这些人群也是现有试验的主要患者群体。
PCSK9抑制剂和依折麦布及他汀类药物比较的证据基础相对较弱（极低至低质量证据），目前尚不清楚依洛尤单抗或者阿利库单抗是否可以有效用作替代疗法。
最后，关于依洛尤单抗和阿利库单抗的任何潜在安全问题的证据非常有限。虽然目前的证据综合没有显示任何不利信号，但也没有提供针对这些的证据。这建议在开PCSK9抑制剂处方之前应仔细考虑其他降脂治疗方法。
译者：李海燕（北京中医药大学志愿者），审校：余泽宇，张巍瀚（北京中医药大学循证医学中心）。2021年6月10日
