Qual é a precisão diagnóstica dos testes de anticorpos para detectar a infecção pelo vírus da COVID-19?

Introdução

A COVID-19 é uma doença infecciosa causada pelo vírus SARS-CoV-2 que se espalha facilmente entre as pessoas de maneira semelhante ao resfriado ou a gripe comum. A maioria das pessoas com COVID-19 tem uma doença respiratória leve a moderada e algumas podem não apresentar sintomas (infecção assintomática). Outras desenvolvem sintomas graves e necessitam de tratamento especializado e até de internação em unidade de terapia intensiva.

O sistema imunológico da pessoa que tem COVID-19 responde à infecção desenvolvendo proteínas (anticorpos) no sangue que podem atacar o vírus. Existem exames laboratoriais (testes) para detectar esses anticorpos que circulam no sangue da pessoa. Esses testes podem mostrar se a pessoa tem COVID-19 atualmente ou se teve essa doença no passado.

Qual é a importância dos testes serem precisos?

Testes precisos permitem identificar pessoas que podem necessitar de tratamento, ou que precisam se isolar para evitar a propagação da infecção. A falha em detectar que uma pessoa está com COVID-19 quando isso é verdade (um resultado falso-negativo no teste) pode atrasar o tratamento dela e aumentar a probabilidade dela transmitir a infecção para outras pessoas. Por outro lado, a identificação incorreta da COVID-19 quando ela não existe (um resultado falso-positivo) também traz problemas. Essa pessoa poderá vir a fazer outros exames ou receber tratamentos desnecessários e ficar em isolamento sem necessidade. A identificação correta das pessoas que já tiveram COVID-19 é importante para medir a propagação da doença, avaliar o sucesso das intervenções de saúde pública (como o isolamento), e pode ajudar a identificar indivíduos com imunidade (caso as futuras pesquisas mostrem que os anticorpos indicam imunidade).

Para identificar resultados falso-negativo e falso-positivo, os resultados dos testes de anticorpos são comparados em pessoas que sabidamente têm COVID-19 e não têm COVID-19. Os participantes dos estudos são classificados em certamente infectados ou não infectados por COVID-19 com base em critérios conhecidos como o "padrão de referência". Muitos estudos utilizam amostras de secreção do nariz e da garganta para identificar pessoas com COVID-19. Essas amostras são submetidas a um teste chamado transcrição reversa seguida de reação em cadeia da polimerase (RT-PCR). Às vezes, este processo de teste pode não detectar a infecção (resultado falso-negativo), mas existem outros testes e maneiras para identificar a infecção por COVID-19 em pessoas com um resultado negativo no RT-PCR. Estes incluem a avaliação dos sintomas clínicos, como tosse ou febre, ou testes de 'imagem' como um raio-X do tórax. As pessoas que com certeza não têm COVID-19 podem ser identificadas a partir de amostras de sangue colhidas e armazenadas antes da existência da COVID-19, ou de pacientes com sintomas respiratórios causados por outras doenças.

O que a revisão estudou?

Os estudos analisaram três tipos de anticorpos: IgA, IgG e IgM. A maioria dos testes mede tanto o IgG como o IgM, mas alguns medem um único anticorpo ou combinações dos três anticorpos.

Os níveis de anticorpos aumentam e diminuem em momentos diferentes após a infecção. O IgG é o último a aumentar, mas é o que dura mais tempo. Os níveis de anticorpos são geralmente mais altos algumas semanas após a infecção.

Alguns testes de anticorpos precisam ser feitos em equipamentos que só existem em laboratórios especializados. Outros testes são feitos usando kits descartáveis, semelhantes aos usados nos testes de gravidez. Estes testes podem ser feitos nos laboratórios ou onde quer que o paciente esteja (ponto de atendimento), no hospital ou em casa.

Queríamos descobrir se os testes de anticorpos:

- são precisos o suficiente para diagnosticar a infecção em pessoas com ou sem sintomas da COVID-19, e

- podem ser usados para descobrir se alguém já teve a COVID-19.

O que fizemos?

Procuramos estudos que avaliaram a precisão dos testes de anticorpos comparados com o padrão de referência para detectar infecção atual ou passada por COVID-19. Os estudos podiam avaliar qualquer teste de anticorpos em comparação com qualquer padrão de referência. As pessoas podiam ser testadas no hospital ou na comunidade. Os estudos podiam testar pessoas que sabidamente tinham - ou não tinham - ou com suspeita de ter a COVID-19.

Características do estudo

Encontramos 54 estudos relevantes. Esses estudos foram feitos na Ásia (38) e na Europa (15); um estudo foi feito nos EUA e na China.

A maioria (46) dos estudos incluiu pessoas que estavam internadas no hospital por suspeita de COVID-19, ou apenas pessoas internadas com infecção confirmada Vinte e nove estudos compararam os resultados de testes em pessoas com COVID-19 versus os resultados de testes em pessoas saudáveis ou em pessoas com outras doenças.

Nem todos os estudos forneceram detalhes sobre a idade e o sexo dos participantes. Muitas vezes, não estava claro se os estudos estavam avaliando infecção atual ou passada, pois eles não relatavam se os participantes estavam se recuperando da doença. Não encontramos nenhum estudo que testou apenas pessoas assintomáticas.

Principais resultados

Nossos resultados vêm principalmente de 38 estudos que forneceram resultados baseados no tempo desde que as pessoas notaram os sintomas pela primeira vez.

Os testes de anticorpos feitos uma semana após os primeiros sintomas detectaram apenas 30% das pessoas que tinham COVID-19. A precisão aumentou na segunda semana, quando os testes detectaram 70% das pessoas que tinham COVID-19. Na terceira semana, os testes de anticorpos identificaram mais de 90% das pessoas infectadas. Há poucos dados sobre os testes depois da terceira semana. Os testes deram resultados falso-positivo em 2% das pessoas que não tinham COVID-19.

Os resultados dos testes IgG/IgM três semanas após o início dos sintomas indicam que se 1000 pessoas fizessem os testes de anticorpos, e 50 (5%) delas realmente tivessem COVID-19 (como seria de esperar em uma pesquisa nacional de triagem):

- 58 pessoas teriam testes positivo para COVID-19. Mas 12 dessas pessoas (21%) não estariam com COVID-19 (resultado falso-positivo).

- 942 pessoas teriam testes negativos para COVID-19. Mas 4 dessas pessoas (0,4%) estariam com COVID-19 (resultado falso-negativo).

Se testássemos 1000 profissionais de saúde (num ambiente de alto risco) que relataram ter sintomas, e 500 (50%) deles realmente tivessem tido COVID-19:

- 464 pessoas teriam testes positivos para COVID-19. Mas 7 dessas pessoas (2%) não estariam com COVID-19 (resultado falso-positivo).

- 537 pessoas teriam resultados negativos para COVID-19. Mas 43 dessas pessoas (8%) estariam com COVID-19 (resultado falso-negativo).

Não encontramos diferenças convincentes entre a precisão dos diferentes tipos de testes de anticorpos.

Quão confiáveis foram os resultados dos estudos desta revisão?

Nossa confiança nas evidências é limitada por várias razões. Em geral, os estudos eram pequenos, não utilizaram os métodos mais confiáveis e não relataram seus resultados completamente. Muitas vezes, eles não incluíram pacientes com COVID-19 que podem ter tido um resultado falso negativo no PCR, e coletaram seus dados para pessoas sem COVID-19 dos registros de testes feitos antes do surgimento da COVID-19. Isto pode ter afetado a precisão dos testes, mas é impossível saber o quanto.

Os resultados desta revisão se aplicam a quais pessoas?

A maioria dos participantes dos estudos estava internada no hospital com COVID-19. Portanto é provável que essas pessoas tivessem uma doença mais grave do que as pessoas com sintomas leves que não precisaram de internação. Isto significa que não sabemos quão precisos são os testes de anticorpos para pessoas com formas mais leves, ou assintomática, da COVID-19.

Mais da metade dos estudos avaliou testes que tinham sido desenvolvidos pelos próprios pesquisadores e a maioria desses testes não está disponível no mercado. Muitos estudos foram publicados rapidamente online como 'pré-publicações'. As pré-publicações não são submetidas às verificações rigorosas que são habituais para todos os estudos publicados. Portanto não temos certeza quanto à confiabilidade desses estudos.

Como a maioria dos estudos foi realizado na Ásia, nós não sabemos se os resultados dos testes seriam similares em outras partes do mundo.

Quais são as implicações desta revisão?

A revisão mostra que os testes de anticorpos poderiam ter um papel útil para detectar se alguém teve COVID-19. Porém, é importante atentar para o momento quando os testes são realizados, no curso da doença. Os testes de anticorpos podem ajudar a confirmar a infecção por COVID-19 em pessoas que tiveram sintomas há mais de duas semanas e que não fizeram um teste de RT-PCR, ou com resultados negativos no RT-PCR. Os testes são melhores na detecção de COVID-19 em pessoas duas ou mais semanas após o início dos sintomas. Porém, não sabemos o quão bem funcionam mais de cinco semanas após o início dos sintomas. Não sabemos o quão bem os testes funcionam para pessoas com doenças mais leves ou sem sintomas, porque os estudos incluídos na revisão foram feitos principalmente em pessoas internadas. Com o tempo, descobriremos se as pessoas que já tiveram a COVID-19 desenvolvem imunidade contra nova infecção pelo mesmo vírus.

São necessárias mais pesquisas sobre o uso dos testes de anticorpos em pessoas em recuperação da infecção por COVID-19, e em pessoas que tiveram sintomas leves ou que nunca tiveram sintomas.

Quão atualizada é esta revisão?

Esta revisão inclui estudos publicados até 27 de abril de 2020. Como há muitas novas publicações sobre esse tema, atualizaremos esta revisão com frequência.

Conclusão dos autores: 

A sensibilidade dos testes de anticorpos é muito baixa na primeira semana após o início dos sintomas para ter um papel primário no diagnóstico da COVID-19. Porém, esses testes podem ter um papel complementar a outros testes nas pessoas que se apresentam mais tarde, quando o RT-PCR dá negativo, ou não é feito. Se forem feitos 15 ou mais dias depois do início dos sintomas, os testes de anticorpos podem ser úteis para detectar infecção anterior por SARS-CoV-2. Não se sabe por quanto tempo dura o aumento dos anticorpos contra esse vírus. Há poucos dados sobre o desempenho dos testes de anticorpos feitos 35 ou mais dias após o início dos sintomas. Por isso, não temos certeza sobre a utilidade destes testes para pesquisas de soro prevalência usadas em saúde pública. Devido ao alto risco de viés e questões de aplicabilidade, é provável que a acurácia dos testes usados na prática clínica seja menor do que a acurácia descrita nos estudos incluídos nesta revisão. Os estudos avaliariam a sensibilidade dos testes principalmente em pacientes hospitalizados. Portanto não está claro se os testes são capazes de detectar níveis mais baixos de anticorpos que provavelmente ocorrem em pessoas com formas leves ou assintomáticas da COVID-19.

É necessário melhorar o desenho, a execução, e a descrição dos estudos sobre acurácia dos testes diagnósticos para COVID-19. Os novos estudos precisam relatar dados de sensibilidade desagregados pelo tempo desde o início dos sintomas. Esses estudos devem incluir pessoas com COVID-19 mas com RT-PCR-negativo, bem como pessoas com RT-PCR positivo, conforme as definições de casos da Organização Mundial da Saúde (OMS) e da Comissão Nacional de Saúde da República Popular da China (CDC). Conseguimos obter dados somente de uma pequena proporção dos testes disponíveis. Para evitar o relato seletivo, é necessário tomar medidas para garantir que todos os resultados das avaliações dos testes estejam disponíveis publicamente. Este é um campo em rápida evolução e nós planejamos atualizações contínuas desta revisão sistemática viva.

Leia o resumo na íntegra
Introdução: 

O vírus da síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) e a pandemia da COVID-19 resultante da infecção por esse vírus trazem importantes desafios de diagnóstico. Existem várias estratégias diagnósticas para detectar ou descartar infecção atual, identificar pessoas que necessitam de cuidados adicionais, e para identificar pessoas que já foram infectadas e sua resposta imunológica. Os testes sorológicos para detectar a presença de anticorpos contra SARS-CoV-2 visam identificar infecção anterior pelo vírus e podem ajudar a confirmar a presença de infecção atual.

Objetivos: 

Avaliar a acurácia diagnóstica dos testes de anticorpos para saber se uma pessoa que se apresenta na comunidade ou em locais de cuidados primário ou secundário está com infecção por SARS-CoV-2, ou se já teve essa infecção, e avaliar a acurácia dos testes de anticorpos para uso em pesquisas de soro prevalência.

Métodos de busca: 

Fizemos buscas nas bases eletrônicas Cochrane COVID-19 Study Register e COVID-19 Living Evidence Database da Universidade de Berna que é atualizada diariamente com artigos publicados na PubMed e Embase e com pré-publicações do medRxiv e bioRxiv. Além disso, verificamos os repositórios das publicações sobre COVID-19. Não houve nenhuma restrição de idiomas. As buscas foram feitas em 27 de abril de 2020.

Critério de seleção: 

Incluímos estudos de acurácia diagnóstica com qualquer desenho que avaliaram testes de anticorpos (incluindo ensaios imunoenzimáticos, imunoensaios por quimioluminescência e ensaios de fluxo lateral). Os participantes dos estudos deveriam ser pessoas com suspeita de infecção atual ou anterior por SARS-CoV-2, ou pessoas submetidas a rastreamento para a infecção. Também incluímos estudos com participantes que sabidamente tinham ou não tinham sido infectados pelo SARS-CoV-2. Incluímos todos os padrões de referência para definir a presença ou ausência da SARS-CoV-2 (incluindo testes de transcrição reversa seguida de reação em cadeia da polimerase (RT-PCR) e critérios de diagnóstico clínico).

Coleta dos dados e análises: 

Usamos a ferramenta QUADAS-2 para avaliar possíveis vieses e a aplicabilidade dos estudos. Extraímos dados em tabelas de contingência 2x2 e apresentamos a sensibilidade e especificidade para cada anticorpo (ou combinação de anticorpos) usando gráficos de floresta pareadas. Agrupamos os dados usando regressão logística de efeitos aleatórios quando apropriado, estratificando por tempo desde o início dos sintomas. Tabulamos os dados disponíveis segundo os fabricantes dos testes. Apresentamos a incerteza nas estimativas de sensibilidade e especificidade usando intervalos de confiança (IC) de 95%.

Principais resultados: 

Incluímos 57 publicações que relataram um total de 54 coortes com 15.976 amostras, das quais 8526 foram de casos de infecção pelo SARS-CoV-2. Os estudos foram feitos na Ásia (n = 38), Europa (n = 15), e nos EUA e China (n = 1). Identificamos dados de 25 testes comerciais e muitos ensaios internos, uma pequena fração dos 279 ensaios de anticorpos listados pela Foundation for Innovative Diagnostics. Mais da metade (n = 28) dos estudos incluídos só estavam disponíveis como pré-publicações.

Temos preocupações sobre o risco de viés e a aplicabilidade. Os problemas comuns foram o uso de desenhos multi grupo (n = 29), inclusão apenas de casos de COVID-19 (n = 19), falta de cegamento do teste índice (n = 49) e do padrão de referência (n = 29), verificação diferencial (n = 22), e falta de clareza sobre o número de participantes, suas características e exclusões do estudo (n = 47). A maioria dos estudos (n = 44) incluiu apenas pessoas hospitalizadas por suspeita ou infecção confirmada de COVID-19. Nenhum dos estudos avaliou apenas participantes assintomáticos. Dois terços dos estudos (n = 33) definiram casos de COVID-19 baseados apenas nos resultados de RT-PCR, ignorando a possibilidade de existir testes de RT-PCR falso-negativos. Existe evidência de publicação seletiva dos resultados do estudo por omissão da identidade dos testes (n = 5).

Houve bastante heterogeneidade nas sensibilidades dos anticorpos IgA, IgM e IgG, ou combinações destes, para os resultados agregados ao longo de diferentes períodos de tempo após o início dos sintomas (indo de 0% a 100% para todos os anticorpos alvo). Portanto, os principais resultados da revisão foram baseados nos 38 estudos que estratificaram os resultados por tempo desde o início dos sintomas. O número de indivíduos que contribuíram com dados dentro de cada estudo a cada semana foi pequeno e normalmente não se baseou em rastrear os mesmos grupos de pacientes ao longo do tempo.

Os resultados combinados para IgG, IgM, IgA, anticorpos totais e IgG/IgM indicam que os testes têm uma baixa sensibilidade na primeira semana desde o início dos sintomas (todos inferiores a 30,1%), que a sensibilidade aumenta na segunda semana, e que a sensibilidade dos testes atinge os valores máximos na terceira semana. A combinação de IgG/IgM teve uma sensibilidade de 30,1% (IC 95% 21,4 a 40,7) 1 a 7 dias, 72,2% (IC 95% 63,5 a 79,5) 8 a 14 dias, e 91,4% (IC 95% 87,0 a 94,4) 15 a 21 dias após o início dos sintomas. As estimativas de acurácia após três semanas são baseadas em menos estudos com pequenos tamanhos amostrais.. Entre 21 a 35 dias após o início dos sintomas, a sensibilidade agrupada para IgG/IgM foi 96,0% (IC 95% 90,6 a 98,3). Não existem estudos suficientes para estimar a sensibilidade dos testes além de 35 dias após o início dos sintomas. As estimativas de especificidade (obtida a partir de 35 estudos) excederam 98% para todos os anticorpos alvo com intervalos de confiança não superiores a 2 pontos percentuais. Os resultados falso-positivos foram mais comuns em pacientes com suspeita de COVID-19 que foi descartada. Porém, os números foram pequenos e a diferença estava dentro do intervalo esperado ao acaso.

Assumindo uma prevalência de 50%, um valor considerado possível em profissionais de saúde que tiveram sintomas respiratórios, prevemos que 43 casos (28 a 65) não seriam detectados e 7 pessoas (3 a 14) teriam exames falso positivos em cada 1000 pessoas submetidas ao teste de IgG/IgM nos dias 15 a 21 após o início dos sintomas. Com uma prevalência de 20%, um valor provável em locais de alto risco, 17 casos (11 a 26) não seriam detectados em cada 1000 pessoas testadas e 10 pessoas (5 a 22) receberiam um resultado falso positivo. Com uma prevalência de 5%, um valor provável em inquéritos nacionais, 4 casos(3 a 7) não seriam detectados em cada 1000 testes, e 12 pessoas (6 a 27) receberiam um resultado falso positivo.

As análises mostraram pequenas diferenças de sensibilidade entre o tipo de ensaio. Porém, devido a questões metodológicas e à falta de dados, não foi possível fazer comparações entre diferentes marcas de testes.

Notas de tradução: 

Tradução do Cochrane Brazil (Cícero Allan Barbosa Soares e Maria Regina Torloni). Contato: tradutores@centrocochranedobrasil.org.br.

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