COVID-19 바이러스 감염 검출을 위한 항체 검사의 진단적 정확성은 어떠한가?

배경

COVID-19는 일반적인 감기 또는 독감과 유사한 방법으로 사람들 사이에서 쉽게 전파되는 SARS-CoV-2 바이러스로 인한 감염증이다. COVID-19 환자 대부분은 경미하거나 중증도의 호흡기 질환을 겪으며, 일부 환자는 증상이 없을 수도 있다 (무증상 감염). 또 몇몇은 심각한 증상을 경험하고 전문의 치료와 집중 치료를 필요로 한다.

COVID-19 환자의 면역체계는 혈액에서 바이러스를 공격할 수 있는 단백질 (항체)을 생성함으로 감염에 반응한다. 사람들의 혈액에서 항체를 검출하는 검사는 현재 COVID-19을 가지고 있는지 혹은 이전에 가지고 있었는지를 나타낼 수 있다.

정확한 검사가 중요한 이유는 무엇인가?

정확한 검사를 통해 치료가 필요하거나 감염 확산을 예방하기 위해 자가 격리를 해야하는 사람들을 식별할 수 있다. COVID-19 환자를 정확하게 가려내지 못하면 (거짓 음성 결과), 치료가 지연되고 다른사람들을 추가적으로 감염시킬 위험이 있다. 존재하지 않는 COVID-19을 검출하면 (거짓 양성 결과), 불필요한 추가검사, 치료 및 그 사람과 밀접촉자의 격리로 이어질 수 있다. 이전에 COVID-19을 앓았던 사람들을 정확하게 식별하는 것은 질병 확산을 측정하고, 공중보건 중재(격리와 같이)의 성공을 평가하고, 잠재적으로는 면역력이 있는 사람을 식별하는데 중요하다 (항체는 면역성을 나타내야함).

거짓 음성과 거짓 양성 결과를 식별하기 위해, 항체 검사 결과는COVID-19가 있는 것으로 알려져있는 사람들과 COVID-19가 없는 것으로 알려져있는 사람들을 비교한다. 연구 참가자들은 ‘참조 표준’으로 알려진 기준에 따라 COVID-19을 가지고 있거나 가지고 있지 않다고 알려진 경우로 분류된다. 많은 연구는 COVID-19 환자를 가려내기 위해 코와 목구멍에서 샘플을 채취한다. 샘플은 역전사 중합효소 연쇄반응(RT-PCR)이라고 불리는 검사를 거치게 된다. 이 검사 과정은 때로 감염 검출을 놓칠 수 있지만 (거짓 음성 결과), 추가적인 검사는 RT-PCR에서 음성이 나온 사람들의 COVID-19 감염 여부를 확인할 수 있다. 여기에는 기침이나 고열과 같은 임상적 증상 측정 또는 흉부 X-ray같은 ‘영상’검사가 포함된다. COVID-19가 없는 것으로 알려진 사람들은 때때로 COVID-19가 존재하기 이전에 채취하여 보관된 혈액 샘플이나 다른 질병으로 인한 호흡기 증상이 있는 환자에서 확인된다.

문헌고찰에서 무엇을 연구했는가?

연구는 3가지 종류의 항체, IgA, IgG 및 IgM을 살펴보았다. 대부분의 검사는 IgG 와 IgM을 모두 측정하지만, 일부 검사는 단일 항체 또는 세 종류의 항체의 조합을 측정한다.

항체 수치는 감염 후 각기 다른 시점에 증가하고 감소한다. IgG는 마지막으로 증가하지만 가장 오래 지속된다. 항체 수치는 일반적으로 감염된지 몇 주일 후에 가장 높다.

일부 항체 검사는 전문 검사 장비가 필요하다. 다른 검사는 임신테스트기와 유사한 일회용기구를 사용한다. 이러한 검사는 검사실이나 환자가 있는 곳(현장진료), 병원 또는 가정에서 사용할 수 있다.

항체검사가 다음과 같은 특성이 있는지 확인하고자했다:

- COVID-19증상이 있거나 없는 사람들의 감염을 진단하기에 충분이 정확하며,

- 이미 COVID-19가 있는 사람을 찾아내는 데 사용할 수 있다.

우리가 한 일

현재 또는 과거 COVID-19 감염을 검출하기 위한 참조 표준 기준과 비교한 항체검사의 정확성을 측정하는 연구를 찾아보았다. 연구는 모든 참조 표준과 비교한 아무 항체 검사를 평가할 수 있었다. 사람들은 병원이나 지역사회 내에서 검사를 받을 수 있었다. 연구는 COVID-19가 있거나 없는 것으로 알려진 사람 또는 의심되는 사람을 검사 할 수 있었다.

연구 특성

54건의 관련 연구를 찾았다. 연구는 아시아(38), 유럽(15), 및 미국과 중국(1)에서 진행되었다.

46건의 연구는 COVID-19 의심되거나 확진되어 병원에 있는 사람들만 포함하였다. 29건의 연구는 COVID-19환자의 검사 결과와 다른 질병이 있거나 건강한 사람들의 검사 결과를 비교하였다.

모든 연구가 참가자들의 나이와 성별에 대한 세부 정보를 제공하지는 않았다. 참가자의 회복 여부에 대한 보고는 거의 없었기 때문에, 많은 경우 연구가 현재 또는 과거의 감염을 평가하고 있는지 알 수 없었다. 증상이 없는 환자만 검사한 연구는 찾지 못했다.

주요 결과

결과는 주로 사람들의 첫 증상 발생 이후의 시간을 기반으로 한 결과를 제공한 38건의 연구에서 나온 것이다.

첫 증상 이후 1주차 때의 항체검사는 실제 COVID-19 환자의 30%만 식별하였다. 2주차 때는 정확성이 증가하여 70%가 식별되었고, 3주차 때 가장 높았다 (90%이상 식별됨). 3주차 이후에 대한 근거는 거의 없었다. 검사는 COVID-19가 없는 사람들 중 2%에서 거짓 양성 결과를 나타냈다.

증상이 발생한지 3주 이후에 이루어진 IgG/IgM 결과는 만약 1000명이 검사를 받았고 그 중 50명(5%)가 실제 COVID-19이 있었다면 다음과 같은 결과가 나올 것이다(국가 선별 검사에서 예상 할 수 있음):

- 58명에서 COVID-19 양성결과가 나올 것이다. 이들 중, 12명 (21%)은 실제 COVID-19가 없을 것이다 (거짓 양성 결과).

- 942에서 COVID-19 음성결과가 나올 것이다. 이들 중 4명(0.4%)은 실제 COVID-19가 있을 것이다 (거짓 음성 결과).

만약 증상이 있었던 1000명의 의료진 (고위험 환경에 있는)을 검사를 받았고, 그 중 500명(505%)가 실제 COVID-19가 있었다면 다음과 같은 결과가 나올 것이다:

- 464명에서 COVID-19 양성결과가 나올 것이다. 이들 중, 7명(2%)은 실제 COVID-19가 없을 것이다(거짓 양성 결과).

- 537명에서 COVID-19 음성결과가 나올 것이다. 이들 중, 43명(8%)은 실제 COVID-19가 있을 것이다 (거짓 음성 결과).

여러 항체 검사 종류의 정확성에 그럴 듯한 차이는 찾지 못했다.

이 문헌고찰의 연구들의 결과들은 얼마나 신뢰할 수 있는가?

근거의 확실성은 몇 가지 이유로 제한적이다. 일반적으로 연구의 규모가 작았으며 가장 신뢰할 만한 연구 방법을 사용하지 않았고 결과를 완전히 보고하지 않았다. 또한, PCR에서 거짓 음성 결과가 나왔을 수도 있는 COVID-19 환자를 포함하지 않았으며, COVID-19가 발생하기 이전에 수행된 검사 기록에서 COVID-19가 없는 환자에 대한 데이터를 가져왔다. 이는 검사 정확성에 영향을 줄 수 있지만, 얼만큼의 영향이었는지를 알아내는 것은 불가능하다.

이 문헌고찰의 결과는 누구에게 적용되는가?

대부분의 참가자는 COVID-19로 병원에 있는 상태였으므로, 가벼운 증상으로 입원하지 않았던 사람들보다 질환이 심각했을 가능성이 더 높았다. 이는 항체 검사가 경미한 질환이 있거나 증상이 없는 사람들에게서는 얼마나 정확한지 모른다는 의미이다.

절반 이상의 연구가 스스로 개발한 검사를 평가했으며, 대부분은 구매할 수 없었다. 많은 연구가 온라인에서 ‘출판 전 논문’으로 빠르게 출판되었다. 출판 전 논문은 출판 연구가 일반적으로 거치는 엄격한 검사를 받지 않으므로 이들을 얼마나 신뢰할 수 있는지 확실하지 않다.

대부분의 연구가 아시아에서 진행되었으므로, 다른 곳에서도 검사 결과가 유사한지 알 수 없다.

이 문헌고찰의 시사점은 무엇인가?

이 문헌고찰은 항체 검사가 COVID-19이 있었던 사람들을 식별하는 데 유용한 역할을 할 수 있지만, 검사를 실시하는 시점이 매우 중요함을 나타낸다. 항체 검사는 2주 이상 증상이 있었고, RT-PCR 검사를 받지 않았거나 RT-PCR 검사에서 음성 결과가 나온 사람들에서의 COVID-19 감염을 확인하는데 도움이 될 수 있다. 항체 검사는 증상이 나타난지 2주 이상 지난 사람들에서 COVID-19을 검출하는 것에 더 효과적이었지만, 증상이 나타난지 5주 이상 지난 사람들에게서 얼마나 잘 작용하는지는 알 수 없다. 이 문헌고찰의 연구는 주로 입원환자들을 대상으로 진행되었기 때문에, 이러한 검사들이 증상이 보다 경미하거나 증상이 없는 사람들에게서 얼마나 잘 작용하는지는 알 수 없다. 우리는 이윽고 이전에 COVID-19에 감염되었던 사람들이 향후 감염에 면역성이 있는지 알게 될 것이다.

COVID-19감염에서 회복된 사람들 및 경미한 증상을 겪었거나 증상이 없었던 사람들에게서의 항체 검사 사용에 대한 추가 연구가 필요하다.

이 문헌고찰은 얼마나 최신 결과인가?

이 문헌고찰은 2020년 4월 27일까지 출판된 근거를 포함하고 있다. 이 분야에서 새로운 연구가 많이 출판되고 있으므로, 이 문헌고찰을 자주 업데이트 할 것이다.

연구진 결론: 

증상 발현 후 첫 주에 수행되는 항체 검사는 COVID-19 진단에 주요 역할을 맡기엔 그 민감도가 너무 낮지만, 검사를 받아보지 않았거나 RT-PCR 검사에서 음성결과가 나온 사람이 받는 기타 검사를 보완할 수 는 있다. 항체 검사는 증상이 발생한지 15일 이상 지났을 때 사용된 경우 이전 SARS-CoV-2 감염을 검출하는 데 유용한 역할을 한다. 그러나, 항체상승 기간은 현재 알려져 있지 않으며, 증상이 발생한지 35일 이후 때 사용된 항체 검사에 대한 데이터는 거의 없었다. 따라서, 공중 보건 관리 목적인 혈청학적 유병률 조사를 위한 항체 검사의 유용성은 확실하지 않다. 높은 비뚤림 위험과 적용 가능성에 대한 우려는 임상 치료에 사용된 검사의 정확성이 포함된 연구에서 보고 된 것 보다 낮을 가능성이 높음을 시사한다. 민감도는 주로 입원 환자에게서 평가되었으므로, 항체 검사가 증상이 경미하거나 없는 COVID-19환자에게 흔히 나타나는 낮은 항체 수치를 검출할 수 있는지는 확실하지 않다.

COVID-19 검사의 정확성에 대한 연구의 설계, 실행 및 보고에는 상당한 개선이 필요하다. 연구는 증상이 시작되고 난 이후의 시점에 따라 분류된 민감도 데이터를 보고해야한다. 세계 보건기구(WHO) 및 중국 인민 공화국 국립보건원 (CDC)의 사례 정의에 따른 RT-PCR에서 음성 결과가 나왔던 COVID-19 양성 사례는 RT-PCR에서 확진된 사례와 함께 포함되어야 한다. 나와있는 검사의 일부분에서만 데이터를 획득할 수 있었으며, 선택적 보고를 방지하기 위해 모든 검사의 평가 결과가 공용 저작물이 되게하는 조치가 필요하다. 이 분야는 빠르게 변화하고 있어 우리는 이 체계적 문헌고찰을 계속해서 업데이트 할 예정이다.

전체 초록 읽기
배경: 

중증급성호흡기증후군 코로나 바이러스 2 (SARS-CoV-2) 및 이로 인한 COVID-19 대유행은 중요한 진단 과제를 제시한다. 현재 감염을 식별하거나 배제하고, 집중치료가 필요한 사람들을 식별하거나, 과거 감염 및 면역 반응을 검사하기 위한 여러 진단 전략을 사용할 수 있다. SARS-CoV-2 항체의 존재를 검출하기 위한 혈청 검사는 이전 SARS-CoV-2 감염을 식별하는 것을 목표로 하며, 현재 감염이 있는지 확인하는 데 도움이 될 수 있다.

목적: 

지역 사회, 일차 또는 이차 진료 상황에서 SARS-CoV-2에 감염되었는지 또는 이전에 SARS-CoV-2 감염된 적이 있었는지를 결정하는 항체검사의 진단적 정확성과 혈청학적 유병률 조사에서 쓰이는 항체검사의 정확성을 평가하는 것이다.

검색 전략: 

PubMed 및 Embase 에서의 출판된 논문과 medRxiv 및 bioRxiv에서의 출판 전 논문을 매일 업데이트하는 베른 대학의 코크란 COVID-19 연구 등록부와 COVID-19 생활 근거 데이터베이스에서 전자 검색을 수행하였다. 또한, COVID-19 출판물 저장소를 확인하였다. 언어에 제한을 두지 않았다. 2020년 4월 27일까지 이 문헌고찰을 위한 검색을 계속 수행하였다.

선정 기준: 

현재 또는 이전의 SARS-CoV-2 감염이 의심되는 사람들이나 감염 선별검사에 사용된 항체 검사에 대해 평가한 모든 설계의 검사 정확도 연구를 포함하였다. SARS-CoV-2 감염이 있거나 없는 것으로 알려진 사람들을 대상으로 진행한 연구도 포함하였다. SARS-CoV-2 (역전사 중합효소 연쇄반응 검사(RT-PCR)와 임상 진단 기준 포함)의 존재 여부를 정의하기위한 모든 참조 표준을 포함하였다.

자료 수집 및 분석: 

QUADAS-2 도구를 사용하여 연구의 비뚤림 가능성과 적용 가능성을 평가하였다. 2X2 분할표 데이터를 추출하여 각 항체 (또는 항체의 조합)에 대한 민감도와 특이성을 나타내었다. 적절한 경우, 랜덤-효과 로지스틱 회귀를 사용하여 데이터를 통합해 증상 발생 후 시간에 따라 분류하였다. 나와있는 데이터를 검사 제조업체별로 나누어 표로 작성하였다. 95% 신뢰구간(CI)을 사용하여 민감도와 특이도 추정치에 불확실성을 나타냈다.

주요 결과: 

15,976 샘플에 대한 총 54건의 코호트 연구에 대해 보고한 57건의 출판물을 포함하였고, 이 중 8526건은 SARS-CoV-2 감염 사례에서 나온 것이다. 연구는 아시아 (n=38), 유럽(n=15) 및 미국과 중국(n=1)에서 진행되었다. 25건의 상용 시험과 수많은 자체 분석, Foundation for Innovative Diagnostics에 의해 열거된 279개의 항체 분석 중 일부에서 데이터를 확인하였다. 포함된 연구의 절반 이상(n=28)은 출판 전 논문으로만 나와있었다.

비뚤림 위험과 적용 가능성에 대한 우려가 있었다. 일반적인 문제는 다중군 설계 사용(n=29), COVID-19 사례만 포함함 (n = 19), 지수 검사에서의 눈가림(n = 49)과 참조 표준(n = 29) 부족, 격차 검증(n = 22), 및 참가자 수, 특성 및 연구 제외 기준에 대한 명확성 부족(n = 47)이었다. 대부분의 연구 (n = 44)는 COVID-19감염이 의심되거나 확인되어 입원한 사람들만 포함하였다. 무증상 참가자에게서 따로 진행된 연구는 없었다. 연구의 3분의 2(n=22)는 RT-PCR 결과만으로 COVID-19 사례를 정의했으며, RT-PCR에서 거짓 음성 결과가 나올 가능성은 무시하였다. 시험의 주체성을 생략함으로써 연구 결과의 천택적 출판에 대한 근거를 관찰하였다(n=5).

증상 발현 후 다양한 시점에 걸쳐 집계된 결과에 대한 IgA, IgM 및 IgG 항체 또는 이들의 조합의 민감도에서 실질적인 이질성이 관찰되었다 (모든 표적 항체에서 0% 부터 100%의 범위). 따라서, 증상 발현 이후의 시간에 따라 결과를 분류한 38건의 연구에 대한 문헌고찰의 주요 결과를 기반으로 하였다. 각 연구에서 매주 데이터를 제공한 사람의 수는 적으며, 일반적으로 동일한 환자 군을 계속해서 추적하지 않는다.

IgG, IgM, IgA, 총 항체 및 IgG/IgM에 대해 통합된 결과는 증상이 발생하고 첫 주 동안 낮은 민감도를 보였으며 (30.1% 미만), 두번째 주에는 증가했으며, 세번째 주에는 최고치에 도달하였다. IgG/IgM의 조합은 1~7일 사이에는 30.1% (95% CI 21.4 - 40.7)의 민감도를, 8~14일 사이에는 72.2% (95% CI 63.5 - 79.5)의 민감도를, 그리고 15~21일 사이에는 91.4% (95% CI 87.0 - 94.4)의 민감도를 보였다. 3주 이후때의 정확성 추정치는 더 작은 표본크기와 더 적은 연구를 기반으로 한다. 21~35일 사이 IgG/IgM에 대해 통합된 민감도는 96.0%이었다 (95% CI 90.6 - 98.3). 증상이 발생한지 35일 이후 때 실시한 검사의 민감도를 추정하기에는 연구가 충분하지 않다. 신뢰도 간격이 2% 포인트 이하인 모든 표본 항체에 대한 요약 특이성은 98%를 초과하였다 (35건의 연구에서 제공됨). 거짓 양성 결과는 COVID-19이 의심되고 배제된 경우에 더 흔했지만, 그 수는 적었고, 그 차이도 예상되는 범위 안이었다.

유병률이 50%라고 가정했을 때(호흡기 증상을 겪은 의료진들에게서 나올법한 수치) , 증상 발생 15~21일 후 IgG/IgM 검사를 받는 1000명의 사람 중 43명(28~65)의 검출은 놓치고, 7명(3~14)은 거짓 양성 결과를 받게 될 것이라고 예측한다. 유병률이 20%라고 가정했을 땐 (고위험 환경에서 나올법한 수치), 검사 받은 1000명 중 17명(11~26)의 검출은 놓치고, 10명(5~22)은 거짓 양성 결과를 받게 될 것이다. 유병률이 5%까지 낮아지면 (국가적 조사에서 나올법한 수치), 검사 받은 1000명 중 4명(3~7)의 검출은 놓치고, 12명(6~27)은 거짓 양성 결과를 받게 될 것이다.

분석 유형 간의 민감도 차이는 작았지만, 방법론적 우려와 희소 데이터는 검사 제조업체간의 비교를 하지 못하게 한다.

역주: 

위 내용은 코크란연합 한국지부에서 번역하였습니다.

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