Quelle est la précision diagnostique des tests sérologiques pour la détection de l'infection par le virus responsable de la COVID-19 ?

Contexte

La COVID-19 est une maladie infectieuse causée par le virus du SARS-CoV-2 qui se propage facilement entre les personnes, de la même manière que le rhume ou la grippe. La plupart des personnes atteintes de COVID-19 ont une maladie respiratoire légère à modérée, et certaines peuvent ne présenter aucun symptôme (infection asymptomatique). D'autres présentent des symptômes graves et ont besoin de traitements spécialisés et de soins intensifs.

Le système immunitaire des personnes atteintes de COVID-19 réagit à l'infection en développant des protéines qui peuvent attaquer le virus (anticorps) dans leur sang. Les tests pour détecter les anticorps dans le sang des personnes pourraient montrer si elles ont actuellement la COVID-19 ou l'ont déjà eu.

Pourquoi est-il important de disposer de tests précis ?

Des tests précis permettent d'identifier les personnes qui pourraient avoir besoin d'un traitement, ou qui doivent s'isoler pour éviter la propagation de l'infection. Le fait de ne pas détecter les personnes atteintes de la COVID-19 lorsqu'elle est présente (un résultat faux négatif) pourrait retarder le traitement et risquer de propager l'infection à d'autres personnes. Une identification incorrecte de la COVID-19 lorsqu’elle n’est pas présente (un résultat faux positif) peut entraîner des tests supplémentaires inutiles, un traitement et l'isolement de la personne et de ses proches. L'identification correcte des personnes qui ont déjà eu la COVID-19 est importante pour mesurer la propagation de la maladie, évaluer le succès des interventions de santé publique (comme l'isolement) et éventuellement identifier les personnes immunisées (si, à l'avenir, il devait être démontré que les anticorps indiquent une immunité).

Pour identifier les résultats faux négatifs et faux positifs, les résultats des tests sérologiques sont comparés chez des personnes connues pour avoir la COVID-19 et chez des personnes connues pour ne pas avoir la COVID-19. Les participants à l'étude sont classés selon qu'ils sont connus ou non comme ayant la COVID-19, sur la base de critères connus sous le nom de « standard de référence ». De nombreuses études utilisent des échantillons prélevés dans le nez et la gorge pour identifier les personnes atteintes de la COVID-19. Les échantillons sont soumis à un test appelé « RT-PCR », reverse transcriptase polymerase chain reaction (ou réaction en chaîne par polymérase après transcription inverse). Ce processus de test peut parfois manquer l'infection (résultat faux négatif), mais des tests supplémentaires peuvent identifier l'infection COVID-19 chez les personnes ayant un résultat RT-PCR négatif. Il s'agit notamment de mesurer les symptômes cliniques, comme la toux ou une température élevée, ou de réaliser des tests d'imagerie, comme des radiographies du thorax. Les personnes dont on sait qu'elles n'ont pas la COVID-19 sont parfois identifiées à partir d'échantillons de sang stockés, prélevés avant l'existence de la COVID-19, ou de patients présentant des symptômes respiratoires dont on sait qu'ils sont causés par d'autres maladies.

Qu'étudie cette revue ?

Les études ont porté sur trois types d'anticorps, IgA, IgG et IgM. La plupart des tests mesurent à la fois les IgG et les IgM, mais certains mesurent un seul anticorps ou des combinaisons des trois anticorps.

Les niveaux d'anticorps augmentent et diminuent à différents moments après l'infection. Le niveau d'IgG est le dernier à s'élever mais il dure le plus longtemps. Les niveaux d'anticorps sont généralement les plus élevés quelques semaines après l'infection.

Certains tests sérologiques nécessitent un équipement de laboratoire spécialisé. D'autres utilisent des dispositifs jetables, semblables aux tests de grossesse. Ces tests peuvent être utilisés dans des laboratoires ou à l'endroit où se trouve le patient (sur le lieu de soins), à l'hôpital ou à domicile.

Nous voulions savoir si des tests sérologiques :

- sont suffisamment précis pour diagnostiquer l'infection chez les personnes présentant ou non des symptômes de la COVID-19, et

- pourraient être utilisés pour savoir si quelqu'un a déjà eu la COVID-19.

Comment avons-nous procédé ?

Nous avons recherché des études qui mesuraient la précision des tests sérologiques par rapport aux critères du standard de référence pour détecter une infection COVID-19 actuelle ou antérieure. Les études pouvaient évaluer n'importe quel test sérologique par rapport à n'importe quel standard de référence. Les gens pouvaient être testés à l'hôpital ou dans la communauté. Les études pouvaient tester les personnes connues pour avoir - ou ne pas avoir - ou être suspectées d'avoir la COVID-19.

Caractéristiques des études

Nous avons trouvé 54 études pertinentes. Les études ont été menées en Asie (38), en Europe (15), et aux États-Unis et en Chine (1).

Quarante-six études ont porté sur des personnes hospitalisées uniquement pour une infection de la COVID-19 suspectée ou confirmée. Vingt-neuf études ont comparé les résultats de tests effectués chez des personnes atteintes de la COVID-19 avec ceux de personnes en bonne santé ou atteintes d'autres maladies.

Toutes les études n'ont pas fourni de détails sur l'âge et le sexe des participants. Souvent, nous ne pouvions pas dire si les études évaluaient l'infection actuelle ou antérieure, car peu d'entre elles indiquaient si les participants étaient en cours de rétablissement. Nous n'avons pas trouvé d’étude ayant testée uniquement des personnes asymptomatiques.

Principaux résultats

Nos conclusions proviennent principalement de 38 études qui ont fourni des résultats basés sur le temps écoulé depuis que les gens ont ressenti les premiers symptômes.

Les tests sérologiques, une semaine après les premiers symptômes, n'ont détecté que 30 % des personnes atteintes de la COVID-19. La précision a augmenté la deuxième semaine avec 70 % de détection, et a été la plus élevée la troisième semaine (plus de 90 % de détection). Peu de données probantes étaient disponibles après la troisième semaine. Les tests ont donné des résultats faux positifs chez 2 % des personnes n'ayant pas eu la COVID-19.

Les résultats des tests IgG/IgM trois semaines après le début des symptômes ont suggéré que si 1 000 personnes avaient des tests sérologiques, et 50 (5%) d'entre elles avaient réellement la COVID-19 (comme on pourrait s'y attendre dans une enquête nationale de dépistage) :

- 58 personnes seraient testées positives pour la COVID-19. Parmi eux, 12 personnes (21 %) n'auraient pas eu la COVID-19 (résultat faux positif).

- 942 personnes seraient testées négatives pour la COVID-19. Sur ce nombre, 4 personnes (0,4 %) auraient en fait la COVID-19 (résultat faux négatif).

Si nous avions testé 1 000 travailleurs de la santé (dans un environnement à haut risque) qui avaient eu des symptômes, et que 500 (50%) d'entre eux avaient réellement la COVID-19 :

- 464 personnes seraient testées positives pour la COVID-19. Parmi eux, 7 personnes (2 %) n'auraient pas la COVID-19 (résultat faux positif).

- 537 personnes seraient testées négatives pour la COVID-19. Parmi ceux-ci, 43 (8 %) auraient en fait la COVID-19 (résultat faux négatif).

Nous n'avons pas trouvé de différences convaincantes dans la précision des différents types de tests sérologiques.

Les résultats des études de cette revue étaient-ils fiables ?

Notre confiance dans les données probantes est limitée pour plusieurs raisons. En général, les études étaient de petite envergure, n'utilisaient pas les méthodes les plus fiables et ne rendaient pas compte de tous leurs résultats. Souvent, ils n'incluaient pas les patients avec la COVID-19 qui auraient pu avoir un résultat faux négatif sur la PCR, et prenaient pour les personnes sans la COVID-19, leurs données dans les dossiers des tests effectués avant l'apparition de la COVID-19. Cela peut avoir affecté la précision des tests, mais il est impossible de savoir de combien.

À qui s’appliquent les résultats de cette revue ?

La plupart des participants étaient hospitalisés avec la COVID-19, et étaient donc susceptibles d'avoir une maladie plus grave que les personnes présentant des symptômes légers qui n'étaient pas hospitalisées. Cela signifie que nous ne savons pas dans quelle mesure les tests sérologiques sont précis pour les personnes souffrant d'une maladie plus légère ou ne présentant aucun symptôme.

Plus de la moitié des études ont évalué des tests qu'ils avaient développés eux-mêmes, dont la plupart ne sont pas disponibles à l'achat. De nombreuses études ont été rapidement publiées en ligne sous forme de « prépublications ». Les prépublications ne sont pas soumises aux contrôles rigoureux habituels des études publiées, de sorte que nous ne sommes pas certains de leur fiabilité.

Comme la plupart des études ont eu lieu en Asie, nous ne savons pas si les résultats des tests seraient similaires ailleurs dans le monde.

Quelles sont les implications de cette revue ?

L'étude montre que les tests sérologiques pourraient jouer un rôle utile pour détecter si une personne a eu la COVID-19, mais le moment où les tests sont utilisés est important. Les tests sérologiques peuvent aider à confirmer l'infection par le virus responsable de la COVID-19 chez les personnes qui présentent des symptômes depuis plus de deux semaines et qui ne disposent pas d'un test RT-PCR, ou dont les résultats du test RT-PCR sont négatifs. Les tests sont plus efficaces pour détecter la COVID-19 chez les personnes deux semaines ou plus après le début des symptômes, mais nous ne savons pas s'ils fonctionnent bien plus de cinq semaines après le début des symptômes. Nous ne savons pas dans quelle mesure les tests fonctionnent pour les personnes qui ont une maladie plus légère ou qui ne présentent pas de symptômes, car les études présentées dans la revue ont été réalisées principalement sur des personnes hospitalisées. Avec le temps, nous saurons si le fait d'avoir déjà eu la COVID-19 immunise les individus contre une infection future.

Des recherches supplémentaires sont nécessaires sur l'utilisation des tests sérologiques chez les personnes qui se remettent d'une infection COVID-19, et chez les personnes qui ont eu des symptômes légers ou qui n'ont jamais eu de symptômes.

Cette revue est-elle à jour ?

Cette revue comprend des données probantes publiées jusqu'au 27 avril 2020. Étant donné que de nombreuses nouvelles recherches sont publiées dans ce domaine, nous mettrons fréquemment à jour cette revue.

Conclusions des auteurs: 

La sensibilité des tests sérologiques est trop faible au cours de la première semaine suivant l'apparition des symptômes pour qu'ils jouent un rôle primordial dans le diagnostic de la COVID-19, mais ils peuvent néanmoins compléter d'autres tests chez les personnes qui se présentent plus tard, lorsque les tests RT-PCR sont négatifs ou ne sont pas effectués. Les tests sérologiques sont susceptibles de jouer un rôle utile dans la détection d'une infection antérieure par le SARS-CoV-2 s'ils sont utilisés 15 jours ou plus après l'apparition des symptômes. Cependant, la durée de l'augmentation des anticorps est actuellement inconnue, et nous avons trouvé très peu de données au-delà de 35 jours après l'apparition des symptômes. Nous sommes donc incertains quant à l'utilité de ces tests pour les enquêtes de séroprévalence à des fins de gestion de la santé publique. Les inquiétudes concernant le risque élevé de biais et d'applicabilité font qu'il est probable que la précision des tests, lorsqu'ils sont utilisés dans le cadre de soins cliniques, sera inférieure à celle rapportée dans les études incluses. La sensibilité a principalement été évaluée chez les patients hospitalisés, il n'est donc pas certain que les tests soient capables de détecter des niveaux d'anticorps plus faibles, probablement observés dans la COVID-19 plus légère et asymptomatique.

La conception, l'exécution et le compte rendu des études sur la précision des tests COVID-19 nécessitent des améliorations considérables. Les études doivent présenter des données sur la sensibilité, désagrégées selon le temps écoulé depuis l'apparition des symptômes. Les cas COVID-19-positifs qui sont RT-PCR-négatifs doivent être inclus ainsi que les cas RT-PCR confirmés, conformément aux définitions de cas de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) et de la Commission nationale chinoise de la santé (CDC). Nous n'avons pu obtenir des données que pour une petite partie des tests disponibles, et il faut prendre des mesures pour garantir que tous les résultats des évaluations de tests soient disponibles dans le domaine public afin d'éviter les rapports sélectifs. Il s'agit d'un domaine en pleine évolution et nous prévoyons des mises à jour en continu de cette revue systématique dynamique.

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Contexte: 

Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) et la pandémie de COVID-19 qui en résulte présentent des défis importants en matière de diagnostic. Plusieurs stratégies de diagnostic sont disponibles pour identifier l'infection actuelle, écarter l'infection, identifier les personnes nécessitant une escalade thérapeutique, ou pour tester une infection passée et la réponse immunitaire. Les tests sérologiques visant à détecter la présence d'anticorps contre le SARS-CoV-2 ont pour but d'identifier une précédente infection par le SARS-CoV-2, et peuvent aider à confirmer la présence de l'infection actuelle.

Objectifs: 

Évaluer la précision diagnostique des tests sérologiques afin de déterminer si une personne se présentant dans la communauté ou en soins primaires ou secondaires est infectée par le SARS-CoV-2, ou l'a déjà été, et la précision des tests sérologiques à utiliser dans les enquêtes de séroprévalence.

Stratégie de recherche documentaire: 

Nous avons effectué des recherches électroniques dans le registre d'études COVID-19 de Cochrane et dans la base de données sur les données probantes dynamiques de la COVID-19 de l'Université de Berne, qui est mise à jour quotidiennement avec des articles publiés par PubMed et Embase et avec des prépublications de medRxiv et bioRxiv. En outre, nous avons vérifié les dépôts de publications COVID-19. Aucune restriction de langue n’a été imposée. Nous avons effectué des recherches pour cette version de la revue jusqu'au 27 avril 2020.

Critères de sélection: 

Nous avons inclus des études sur la précision des tests, de toute conception, évaluant les tests sérologiques (y compris les tests immuno-enzymatiques, les tests immunologiques par chimiluminescence et les tests par immunochromatographie sur membrane) chez les personnes suspectées d'être infectées par le SARS-CoV-2 ou de l'avoir déjà été, ou lorsque des tests sont utilisés pour dépister l'infection. Nous avons également inclus des études sur des personnes connues pour avoir ou non une infection par le SARS-CoV-2. Nous avons inclus tous les standards de référence pour définir la présence ou l'absence du SARS-CoV-2 (y compris les tests de réaction en chaîne par polymérase après transcription inverse [RT-PCR] et les critères de diagnostic clinique).

Recueil et analyse des données: 

Nous avons évalué les biais possibles et l'applicabilité des études à l'aide de l'outil QUADAS-2. Nous avons extrait les données du tableau de contingence 2x2 et présentons la sensibilité et la spécificité de chaque anticorps (ou combinaison d'anticorps) en utilisant des graphiques en forêt appariés. Nous avons mis en commun les données en utilisant la régression logistique à effets aléatoires, le cas échéant, en les stratifiant en fonction du temps écoulé depuis l'apparition des symptômes. Nous avons compilé les données disponibles par fabricant de tests. Nous avons présenté l'incertitude des estimations de la sensibilité et de la spécificité en utilisant des intervalles de confiance (IC) à 95%.

Résultats principaux: 

Nous avons inclus 57 publications faisant état d'un total de 54 études de cohorte avec 15 976 échantillons, dont 8 526 provenaient de cas d'infection par le SARS-CoV-2. Les études ont été menées en Asie (n = 38), en Europe (n = 15), aux États-Unis et en Chine (n = 1). Nous avons identifié les données de 25 tests commerciaux et de nombreux tests internes, une petite fraction des 279 tests sérologiques répertoriés par la Fondation pour des outils diagnostiques innovants (FIND, de l’anglais : Foundation for Innovative New Diagnostics). Plus de la moitié (n = 28) des études incluses n'étaient disponibles que sous forme de prépublications.

Nous avons des inquiétudes concernant le risque de biais et d'applicabilité. Les problèmes communs étaient l'utilisation de schémas multi-groupes (n = 29), l'inclusion de cas COVID-19 uniquement (n = 19), l'absence de mise en insu pour le test index (n = 49) et le standard de référence (n = 29), la vérification différentielle (n = 22) et le manque de clarté concernant le nombre de participants, les caractéristiques et les exclusions de l'étude (n = 47). La plupart des études (n = 44) ne portaient que sur des personnes hospitalisées en raison d'une infection COVID-19 suspectée ou confirmée. Aucune étude n'a été menée exclusivement sur des participants asymptomatiques. Deux tiers des études (n = 33) ont défini les cas de COVID-19 en se basant uniquement sur les résultats des tests RT-PCR, en ignorant le risque de résultats faux négatifs des tests RT-PCR . Nous avons observé des données probantes supportant la publication sélective de résultats d'études, par omission de l'identité des tests (n = 5).

Nous avons observé une hétérogénéité substantielle dans les sensibilités des anticorps IgA, IgM et IgG, ou de leurs combinaisons, pour des résultats agrégés sur différentes périodes de temps après l'apparition des symptômes (de 0 à 100 % pour tous les anticorps cibles). Nous avons donc basé les principaux résultats de la revue sur les 38 études qui ont stratifié les résultats en fonction du temps écoulé depuis l'apparition des symptômes. Le nombre de personnes qui contribuent chaque semaine aux données de chaque étude est faible et n'est généralement pas basé sur le suivi des mêmes groupes de patients dans le temps.

Les résultats regroupés pour les IgG, IgM, IgA, les anticorps totaux et les IgG/IgM ont tous montré une faible sensibilité pendant la première semaine depuis l'apparition des symptômes (tous inférieurs à 30,1%), augmentant la deuxième semaine et atteignant leurs valeurs les plus élevées la troisième semaine. La combinaison IgG/IgM avait une sensibilité de 30,1 % (IC à 95 % 21,4 à 40,7) de 1 à 7 jours, 72,2 % (IC à 95 % 63,5 à 79,5) de 8 à 14 jours, 91,4 % (IC à 95 % 87,0 à 94,4) de 15 à 21 jours. Les estimations de la précision au-delà de trois semaines sont basées sur des échantillons plus petits et des études moins nombreuses. De 21 à 35 jours, les sensibilités regroupées pour les IgG/IgM étaient de 96,0 % (IC à 95 % 90,6 à 98,3). Il n'existe pas suffisamment d'études pour estimer la sensibilité des tests au-delà de 35 jours après l'apparition des symptômes. Les spécificités globales (fournies dans 35 études) ont dépassé 98 % pour tous les anticorps cibles, avec des intervalles de confiance ne dépassant pas 2 points de pourcentage. Les résultats faux positifs étaient plus fréquents lorsque la COVID-19 avait été suspectée et écartée, mais les chiffres étaient faibles et la différence était dans la fourchette attendue par hasard.

En supposant une prévalence de 50 %, valeur considérée comme possible chez les travailleurs de la santé qui ont souffert de symptômes respiratoires, nous prévoyons que 43 (28 à 65) seraient manqués et que 7 (3 à 14) seraient faux positifs chez 1 000 personnes soumises à un test sérologique des IgG/IgM, 15 à 21 jours suivant l'apparition des symptômes. Avec une prévalence de 20 %, valeur probable dans les enquêtes menées dans les milieux à haut risque, 17 (11 à 26) seraient manqués pour 1 000 personnes testées et 10 (5 à 22) seraient faux positifs. À une prévalence inférieure, de 5 %, valeur probable dans les enquêtes nationales, 4 (3 à 7) seraient manqués pour 1 000 personnes testées, et 12 (6 à 27) seraient faux positifs.

Les analyses ont montré de petites différences de sensibilité entre les types de tests, mais des problèmes méthodologiques et la rareté des données empêchent les comparaisons entre les marques de tests.

Notes de traduction: 

Post-édition effectuée par Cochrane France. Une erreur de traduction ou dans le texte d'origine ? Merci d'adresser vos commentaires à : traduction@cochrane.fr

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