پیامهای کلیدی
افراد مبتلا به سرطانهای پیشرفته که درمانهای هدفمند تطبیقیافته را، چه بهتنهایی و چه در ترکیب با درمانهای استاندارد، دریافت کردند، در مقایسه با افرادی که فقط با درمانهای استاندارد درمان شدند، دورههای طولانیتری را از کنترل بیماری داشتند. بااینحال، شواهد در مورد اینکه این درمانها، بقای کلی را افزایش میدهند یا خیر، همچنان متناقض است. در مورد مضرات بالقوه درمان هدفمند تطبیقیافته و اینکه کیفیت کلی زندگی را بهبود میبخشد یا خیر، اطلاعات بیشتری مورد نیاز است.
انجام آزمایش ژنتیکی اولیه با استفاده از توالییابی نسل بعدی برای افراد مبتلا به سرطانهای پیشرفته توصیه میشود تا به هدایت درمان با درمانهای هدفمند تطبیقیافته کمک کند. اگرچه این روشهای درمانی میتوانند بسیار موثر باشند، مدیریت دقیق عوارض جانبی احتمالی و در اولویت قرار دادن سلامت کلی فرد هنگام تصمیمگیری در مورد درمان بسیار مهم است.
ما از قبل چه میدانیم؟
درمانهای هدفمند تطبیقیافته که بهتنهایی یا در ترکیب با شیمیدرمانی یا درمانهای هورمونی ارائه میشوند، مزایای اثباتشدهای را برای بقای بسیاری از افراد مبتلا به سرطان که بیماریشان به تازگی تشخیص داده شده، به همراه داشتهاند. بااینحال، شواهد کمی در مورد اثربخشی آنها در شرایط عودکننده یا پیشرفته وجود دارد. بنابراین، آزمایش توالییابی نسل بعدی برای بیماری عودکننده یا مرحله آخر بهطور معمول در افرادی که سرطان آنها حداقل با یک خط درمان استاندارد ضدسرطان پیشرفت کرده است، انجام نمیشود.
توالییابی نسل بعدی چیست؟
توالییابی نسل بعدی سرطان (next-generation sequencing)، جهشهای خاصی را در DNA سلولهای سرطانی فرد شناسایی میکند. این جهشها میتوانند سرنخهایی را به پزشکان در مورد دلیل رشد سرطان و اینکه کدام درمانها ممکن است بهترین نتیجه را بدهند، ارائه کنند. این امر به انتخاب «درمانهای هدفمند» که برای حمله به آن جهشهای خاص طراحی شدهاند، کمک میکند و درمان را شخصیسازیشدهتر و بهطور بالقوه موثرتر میسازد.
ما به دنبال چه یافتهای بودیم؟
هدف از این مرور، یافتن این موضوع بود که افراد مبتلا به سرطانهای پیشرفته که درمانهای هدفمند تطبیقیافته را براساس جهشهای شناساییشده از آزمایش توالییابی نسل بعدی دریافت کردند، نسبت به افرادی که شیمیدرمانی یا درمان هورمونی تطبیقنیافته را دریافت کردند، سود بیشتری بردند یا خیر.
ما چهکاری را انجام دادیم؟
ما به دنبال مطالعاتی بودیم که هرگونه درمان هدفمند تطبیقیافته را در مقایسه با افرادی که شیمیدرمانی استاندارد یا درمان هورمونی را دریافت کردند یا هیچ درمانی را نگرفتند، بررسی کردند. فقط بزرگسالان بالای 18 سال در این مرور وارد شدند. نتایج مطالعات را مقایسه و جمعبندی کرده و میزان اعتماد خود را به شواهد، براساس عواملی مانند روشهای انجام و حجمنمونه مطالعه، رتبهبندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
ما 37 مطالعه را با تقریبا 10,000 فرد مبتلا به سرطانهای پیشرفته شناسایی کردیم که درمانهای هدفمند تطبیقیافته یا درمان استاندارد ضدسرطان را دریافت کردند یا اصلا درمان نشدند. ما موارد زیر را شناسایی کردیم:
1. درمانهای هدفمند تطبیقیافته در مقایسه با درمان استاندارد:
درمانهای هدفمند تطبیقیافته احتمالا پیشرفت سرطان را موثرتر از درمانهای استاندارد به تاخیر میاندازند. بااینحال، هنوز مشخص نیست که درمانهای هدفمند، عمر فرد را نیز طولانیتر میکنند یا خیر. آنها همچنین ممکن است میزان پاسخ کلی را افزایش دهند، اما مشخص نیست که بروز آسیبهای بالقوه با درمان هدفمند تطبیقیافته افزایش مییابد یا خیر. اطلاعات کافی در مورد مزایای درمان هدفمند تطبیقیافته بر کیفیت زندگی وجود نداشت، زیرا مطالعات بسیار کمی آن را گزارش کردند.
2. درمانهای هدفمند تطبیقیافته در ترکیب با درمان استاندارد در مقایسه با درمان استاندارد بهتنهایی:
ترکیب درمانهای هدفمند تطبیقیافته با درمان استاندارد احتمالا خطر پیشرفت سرطان را به تاخیر میاندازد و همچنین ممکن است عمر فرد را طولانیتر کند. این ترکیب ممکن است میزان پاسخ کلی را نیز افزایش دهد. بااینحال، هیچ شواهد روشنی از آسیب بالقوه درمان ترکیبی و تاثیر کلی آن بر کیفیت زندگی وجود نداشت.
3. درمانهای هدفمند تطبیقیافته در مقایسه با درمان هدفمند تطبیقنیافته:
درمانهای هدفمند تطبیقیافته احتمالا مزایای بیشتری نسبت به درمانهای هدفمند غیرمبتنی بر تطابق ژنتیکی در به تاخیر انداختن پیشرفت سرطان و طولانیتر کردن عمر فرد دارند. بااینحال، هیچ شواهد روشنی از تاثیر آنها بر میزان پاسخ کلی و مضرات احتمالی وجود نداشت. هیچ مطالعهای بررسی نکرد که درمان هدفمند تطبیقیافته، کیفیت کلی زندگی را در این شرایط تحت تاثیر قرار میدهد یا خیر.
4. درمانهای هدفمند تطبیقیافته در مقایسه با عدم درمان فعال (بهترین مراقبت حمایتی):
درمانهای هدفمند تطبیقیافته، در مقایسه با عدم درمان فعال، احتمالا پیشرفت سرطان را به تاخیر میاندازند. مشخص نیست که درمانهای هدفمند تطبیقیافته، عمر فرد را طولانیتر میکنند یا خیر. شواهد محدودی در مورد تاثیر درمان هدفمند تطبیقیافته بر میزان پاسخ کلی، آسیبهای بالقوه و تاثیر آن بر کیفیت کلی زندگی وجود داشت.
جمعبندی یافتهها
درمانهای هدفمند تطبیقیافته احتمالا میتوانند پیشرفت سرطان را به تاخیر اندازند، اما شواهدی وجود دارد که این درمانها به افراد کمک میکنند تا عمر طولانیتری داشته باشند یا کیفیت کلی زندگی خود را بهبود بخشند. دسترسی زودهنگام به آزمایش ژنتیک برای افراد مبتلا به سرطانهای پیشرفته میتواند به شناسایی گزینههای درمانی و بهبود مراقبت از آنها کمک کند. این مرور از در دسترس قرار دادن بیشتر آزمایش ژنتیک برای افراد مبتلا به سرطانهای پیشرفته پشتیبانی میکند.
محدودیتهای شواهد چه هستند؟
قطعیت شواهد میان مقایسهها، بهترتیب برای بقای بدون پیشرفت بیماری، قطعیت متوسط، برای بقای کلی، قطعیت متوسط تا پائین و برای میزان پاسخ کلی، عوارض جانبی و کیفیت زندگی، قطعیت پائین تا بسیار پائین بود. ما شواهد محدودی را از تاثیر درمانهای هدفمند تطبیقیافته بر کیفیت زندگی یافتیم، زیرا کارآزماییهای بسیار کمی این پیامد را گزارش کردند، که یک پیامد مهم برای تعیین فایده کلی دارو است.
این شواهد تا چه زمانی بهروز است؟
نویسندگان مرور به جستوجوی مطالعاتی پرداختند که تا اکتبر 2024 منتشر شدند.
مطالعه چکیده کامل
درمانهای هدفمند تطبیقیافته (matched targeted therapies; MTT) که بهتنهایی یا در ترکیب با درمانهای سیستمیک ضدسرطان ارائه میشوند، برای بسیاری از افراد مبتلا به سرطان که بیماریشان به تازگی تشخیص داده شده است، مزایای بقا (survival) را به اثبات رساندهاند. بااینحال، شواهد کمی در مورد اثربخشی آنها در شرایط عود یا مراحل پایانی وجود دارد. با این عدمقطعیت موجود، در کنار این تصور که سرطانهای مرحله آخر از نظر ژنتیکی بسیار ناهمگون یا از نظر جهشی بسیار متنوع هستند تا از درمانهای هدفمند تطبیقیافته بهرهمند شوند، تعیین توالی نسل بعدی (next-generation sequencing; NGS) تومورها در افراد مبتلا به سرطان مقاوم به درمان همچنان از اولویت پائینی برخوردار است. در نتیجه، انجام تست توالییابی نسل بعدی برای بیماریهای عودکننده یا در مراحل پایانی توصیه نمیشود. ما شواهدی را در اختیار نداریم که از سودمندی توالییابی نسل بعدی در هدایت درمانهای هدفمند تطبیقیافته در این زمینه پشتیبانی کند.
اهداف
ارزیابی مزایا و خطرات درمانهای هدفمند تطبیقیافته در افراد مبتلا به سرطانهای پیشرفته در کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده.
روشهای جستوجو
در پایگاه مرکزی ثبت کارآزماییهای کنترلشده کاکرین (CENTRAL)، MEDLINE؛ Embase؛ ClinicalTrials.gov و پورتال جستوجوی پلتفرم بینالمللی ثبت کارآزماییهای بالینی سازمان جهانی بهداشت (WHO-ICTRP) تا 30 اکتبر 2024 جستوجو کردیم. ما همچنین فهرست منابع مطالعات واردشده و مقالاتی را که به این مطالعات استناد کردند، بررسی کردیم.
معیارهای انتخاب
ما کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشدهای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که شرکتکنندگان مبتلا به سرطانهای تو-پُر (solid) پیشرفته/مقاوم یا سرطانهای خونی را که حداقل یک خط درمان سیستمیک استاندارد ضدسرطان را پشت سر گذاشتند، وارد کردند. همه شرکتکنندگان برای واجد شرایط بودن، میبایست درمان هدفمند تطبیقیافته را براساس توالییابی نسل بعدی که روی تومورشان (بافت تومور، خون یا مغز استخوان) انجام شد، دریافت کرده باشند.
گردآوری و تجزیهوتحلیل دادهها
ما بانکهای اطلاعاتی پزشکی (مانند MEDLINE و Embase) و پایگاههای ثبت کارآزمایی را برای یافتن کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (RCTs)، بهطور سیستماتیک جستوجو کردیم. پیامدهای مورد نظر عبارت بودند از بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS)، بقای کلی (OS)، میزان پاسخ کلی (ORR)، عوارض جانبی (AEs) جدی (درجه 3 یا 4) و کیفیت زندگی (QOL). ما از یک مدل اثرات تصادفی برای تجمیع پیامدها در مطالعات استفاده کرده و زیرگروههای از پیش تعریفشده را با استفاده از تستهای تعاملی (interaction tests) مقایسه کردیم. برای ارزیابی کیفیت شواهد، از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) استفاده شد.
نتایج اصلی
ما در مجموع 37 مطالعه را شناسایی کردیم، که از این تعداد، 35 مورد (شامل 9819 شرکتکننده) در متاآنالیز وارد شدند. تمام مطالعات واردشده، یک مداخله درمان هدفمند تطبیقیافته را با درمان استاندارد مراقبت، درمانهای هدفمند تطبیقنیافته یا درمان نکردن (بهترین مراقبتهای حمایتی) مقایسه کردند:
درمان هدفمند تطبیقیافته در مقایسه با درمان استاندارد مراقبت
درمان هدفمند تطبیقیافته (MTT) در مقایسه با درمان سیستماتیک استاندارد احتمالا خطر پیشرفت بیماری را تا 34% کاهش میدهد (نسبت خطر (HR) = 0.66؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.59 تا 0.74؛ 14 مطالعه، 3848 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). بااینحال، MTT ممکن است تفاوتی اندک تا عدم تفاوت را در خطر مرگومیر برجای بگذارد (HR: 0.85؛ 95% CI؛ 0.75 تا 0.97؛ 14 مطالعه، 3848 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پائین) و میزان پاسخ کلی را افزایش دهد (شواهد با قطعیت پائین). هیچ شواهد روشنی از تفاوت میان درمان هدفمند تطبیقیافته و درمان استاندارد مراقبت در عوارض جانبی شدید (درجه 3/4) وجود نداشت (شواهد با قطعیت پائین). شواهد محدودی از تفاوت در کیفیت زندگی میان گروهها به دست آمد (شواهد با قطعیت بسیار پائین).
درمان هدفمند تطبیقیافته در ترکیب با درمان استاندارد مراقبت در مقایسه با درمان استاندارد مراقبت بهتنهایی
درمان هدفمند تطبیقیافته در ترکیب با درمان استاندارد مراقبت در مقایسه با درمان استاندارد مراقبت بهتنهایی، احتمالا خطر پیشرفت بیماری را تا 39% (HR: 0.61؛ 95% CI؛ 0.53 تا 0.70، 14 مطالعه، 2637 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) و خطر مرگومیر را تا 21% (HR: 0.79؛ 95% CI؛ 0.70 تا 0.89؛ 11 مطالعه، 2575 شرکتکننده، شواهد با قطعیت متوسط) کاهش میدهد. ترکیب MTT و درمان استاندارد مراقبت نیز ممکن است میزان پاسخ کلی را افزایش دهد (شواهد با قطعیت پائین). شواهد محدودی از تفاوت میان گروهها در بروز عوارض جانبی شدید (شواهد با قطعیت بسیار پائین) و کیفیت زندگی (شواهد با قطعیت بسیار پائین) وجود داشت.
درمان هدفمند تطبیقیافته در مقایسه با درمان هدفمند تطبیقنیافته
درمان هدفمند تطبیقیافته در مقایسه با درمان هدفمند تطبیقنیافته احتمالا خطر پیشرفت بیماری را تا 24% کاهش میدهد (HR: 0.76؛ 95% CI؛ 0.64 تا 0.89؛ 3 مطالعه، 1568 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) و ممکن است خطر مرگومیر را تا 25% کم کند (HR: 0.75؛ 95% CI؛ 0.65 تا 0.86، 1307 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پائین). تاثیری اندک یا عدم تاثیر در میزان پاسخ کلی بین MTT و غیرMTT، وجود داشت. هیچ شواهد روشنی از تفاوت در میزان پاسخ کلی (شواهد با قطعیت پائین) و عوارض جانبی شدید میان MTT و غیرMTT (شواهد با قطعیت پائین) وجود نداشت. هیچیک از مطالعاتی که MTT و غیرMTT را مقایسه کردند، کیفیت زندگی را گزارش نکردند.
درمان هدفمند تطبیقیافته در مقایسه با بهترین مراقبتهای حمایتی
درمان هدفمند تطبیقیافته در مقایسه با بهترین مراقبتهای حمایتی (best supportive care; BSC)، یعنی عدم درمان فعال، احتمالا خطر پیشرفت بیماری را تا 63% کاهش میدهد (HR: 0.37؛ 95% CI؛ 0.28 تا 0.50؛ 4 مطالعه، 858 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). هیچ شواهد روشنی از تفاوت در بقای کلی میان گروهها به دست نیامد (HR: 0.88؛ 95% CI؛ 0.73 تا 1.06، 3 مطالعه، 783 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پائین). هیچ شواهد روشنی از تفاوت در میزان پاسخ کلی (شواهد با قطعیت بسیار پائین) و بروز عوارض جانبی شدید (شواهد با قطعیت بسیار پائین) بین گروهها وجود نداشت. کیفیت زندگی در یک مطالعه واحد گزارش شد اما نمرات ترکیبی ارائه نشد.
خطر سوگیری
خطر سوگیری (risk of bias) برای هشت مطالعه در سطح پائین، برای دو مطالعه نامشخص و برای 27 مطالعه باقیمانده با خطر بالا ارزیابی شد.
نتیجهگیریهای نویسندگان
درمانهای هدفمند تطبیقیافته با توالییابی نسل بعدی در افراد مبتلا به سرطان پیشرفته در مقایسه با درمانهای استاندارد، زمان پیشاز پیشرفت سرطان را طولانیتر میکند. بااینحال، شواهد محدودی وجود دارد که این روش بقای کلی را افزایش میدهد، کیفیت زندگی را بهبود میبخشد یا عوارض جانبی را بیشتر میکند. نکته مهم آن است که این مرور از دسترسی عادلانه به فناوری توالییابی نسل بعدی برای همه افراد مبتلا به سرطان پیشرفته پشتیبانی میکند و به آنها فرصت دسترسی به درمانهای هدفمند تطبیقیافته با ژنوتیپ را میدهد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.
ین مرور کاکرین در ابتدا به زبان انگلیسی منتشر شد. مسوولیت صحت ترجمه بر عهده تیم ترجمه است که آن را تهیه کرده است. روند ترجمه با دقت انجام شده و از فرآیندهای استاندارد برای تضمین کنترل کیفیت پیروی میکند. با این حال، در صورت عدم تطابق، ترجمههای نادرست یا نامناسب، متن اصلی انگلیسی معتبر است.
