پیامهای کلیدی
• ما مطمئن نیستیم که ریتوکسیماب از بدتر شدن ناتوانی در افراد مبتلا به هر شکلی از مالتیپل اسکلروزیس (MS)، پیشگیری میکند یا خیر.
• ریتوکسیماب در مقایسه با طیف وسیعی از داروهای دیگر، ممکن است در پیشگیری از عود MS عودکننده، هم در افرادی که برای اولینبار با ریتوکسیماب درمان میشوند و هم در افرادی که پساز عدم موفقیت درمان یا نامناسب بودن داروهای دیگر، ریتوکسیماب دریافت میکنند، مزایای متوسط تا زیادی داشته باشد.
• تعداد بسیار کمی از افرادی که در این مطالعات ریتوکسیماب دریافت کردند، دچار عوارض جانبی ناخواسته/مضر جدی، ابتلا به سرطان، یا فوت در طول 24 ماه پیگیری شدند.
بیماری مالتیپل اسکلروزیس (MS) چیست؟
MS یک بیماری سیستم عصبی مرکزی است که در آن سیستم ایمنی بدن به اشتباه به پوشش محافظ فیبرهای عصبی حمله کرده و منجر به التهاب و آسیب میشود. در این وضعیت، ارتباط میان مغز و بقیه بدن تحت تاثیر قرار گرفته، و منجر به طیف وسیعی از نشانهها میشود. دو نوع اصلی از آن وجود دارند: (1) MS عودکننده، که در آن بیمار دچار دورههایی از عود (بدتر شدن نشانهها) و به دنبال آن دورههای بهبودی (بهبودی یا درمان کامل) میشوند؛ و (2) MS پیشرونده، که در آن نشانهها به مرور زمان بدتر میشوند، بدون آنکه دورههای مشخص بهبودی رخ دهند. MS عودکننده شایعتر است.
MS چگونه درمان میشود؟
هیچ درمان قطعی برای MS وجود ندارد، بنابراین هدف از درمان، مدیریت نشانهها، کاهش فعالیت بیماری، کند کردن پیشرفت بیماری، و بهبود کیفیت زندگی است. این شامل ارائه درمانهای اصلاحکننده بیماری (DMT) به افراد مبتلا به MS میشود، برخلاف درمانهایی که فقط نشانهها را مدیریت میکنند. انواع مختلفی از درمانهای اصلاحکننده بیماری برای MS وجود دارند، از جمله ریتوکسیماب (rituximab). ریتوکسیماب:
• دارویی است که به آرامی از طریق سوزن در ورید تزریق میشود (تزریق داخل وریدی) و میتواند سلولهای ایمنی خاصی را سرکوب کند؛
• در فهرست مدل داروهای ضروری سازمان جهانی بهداشت (WHO) برای بیماری MS قرار گرفت، که باعث میشود ریتوکسیماب در سراسر جهان در دسترس باشد. هزینههای ریتوکسیماب همیشه توسط سیستمهای سلامت بازپرداخت نمیشود، زیرا توسط مراجع بازاریابی برای MS مجوز ندارد؛
• یک درمان بسیار موثر است. این دارو ارزانتر است و کمتر از دیگر داروهای تائیدشده برای MS تجویز میشود. درمان با ریتوکسیماب نیاز به مراقبتهای تخصصی و امکانات تزریق دارد، اما دیگر داروهای تائید شده نیز چنین هستند.
ما به دنبال چه یافتهای بودیم؟
ما خواستیم تاثیرات ریتوکسیماب را بر افراد مبتلا به هر شکلی از بیماری MS در موارد زیر بررسی کنیم:
• بدتر شدن ناتوانی، عود، و کیفیت زندگی؛
• عوارض ناخواسته، مانند عوارض مضر جدی، عفونتهای شایع جدی، سرطان، و مرگومیر.
ما چهکاری را انجام دادیم؟
ما به دنبال مطالعاتی بودیم که ریتوکسیماب را با دیگر داروهای تزریقشده (مانند ناتالیزوماب)، داروهای تزریقی (مانند اینترفرون بتا، گلاتیرامر استات) و داروهای خوراکی (مانند فینگولیمود، دیمتیل فومارات) مقایسه کردند.
ما نتایج مطالعات واردشده را مقایسه و خلاصه کرده، و میزان اطمینان خود را به شواهد، بر اساس عواملی مانند روشهای انجام مطالعه و کیفیت آنها، رتبهبندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 28 مطالعه را پیدا کردیم که شامل حدود 37,443 فرد مبتلا به MS بوده و یک یا دو سال به طول انجامیدند. بزرگترین مطالعه شامل 8600 نفر و کوچکترین آن، شامل 27 نفر بودند. اکثر افراد (27,500 نفر، 73% از کل شرکتکنندگان) به نوع عودکننده MS مبتلا بودند، در حالی که فقط 813 نفر (2%) به نوع پیشرونده آن مبتلا بودند. سه مطالعه شامل 9130 (24%) فرد مبتلا به همه انواع بیماری MS بودند. بیشتر مطالعات در کشورهای با درآمد بالا انجام شدند. موسسات دولتی 22 مورد (79%) از مطالعات را تامین مالی کردند.
نتایج اصلی
اشکال عودکننده MS
• به دلیل دوره کوتاه پیگیری مطالعات، ما نمیدانیم که ریتوکسیماب چه تاثیری بر بدتر شدن ناتوانی در طولانیمدت دارد.
• برای افرادی که برای اولینبار با ریتوکسیماب درمان شدند و همچنین افرادی که پساز عدم اثربخشی یا نامناسب بودن داروهای دیگر، ریتوکسیماب دریافت کردند، ممکن است خطر عود بیماری را در مقایسه با اینترفرون بتا یا گلاتیرامر استات، دیمتیل فومارات، فینگولیمود و ناتالیزوماب کاهش دهد (برگرفته از شواهد 16 مطالعه).
• عوارض جانبی جدی ناشی از ریتوکسیماب بسیار کم هستند. بااینحال، به دلیل دوره کوتاه پیگیری مطالعات، نمیدانیم که ریتوکسیماب چه تاثیری بر عوارض جانبی جدی طولانیمدت دارد.
• ریتوکسیماب در مقایسه با دیگر داروهای تائیدشده برای MS، احتمالا عفونتهای شایع جدی (یعنی عفونتهای تحت درمان در بیمارستان) را افزایش میدهد. بااینحال، احتمال بروز عفونتهای جدی شایع، با توجه به تعداد کل افراد مورد بررسی، اندک است.
اشکال پیشرونده MS
ما نمیدانیم که ریتوکسیماب چه فوایدی برای افراد مبتلا به MS پیشرونده اولیه دارد.
محدودیتهای اصلی شواهد چه هستند؟
اعتماد ما به شواهد به دلیل سه عامل اصلی، محدود است. نخست آنکه، در بیشتر مطالعات، افراد به صورت تصادفی در گروههای درمانی مختلف قرار داده نشدند. این بدان معناست که تفاوتهای میان گروهها میتواند به دلیل تفاوتهای میان شرکتکنندگان باشد، نه تفاوتهای بین درمانهای مقایسه. دوم آنکه، ما مطالعات کمی را یافتیم که در آنها شرکتکنندگان به صورت تصادفی به گروههای درمانی مختلف اختصاص یافتند. ابعاد این مطالعات کوچک بوده و از روشهایی استفاده کردند که احتمالا باعث ایجاد خطا در نتایج آنها شد. سوم آنکه، نتایج از مطالعات کوتاهمدت گرفته شدند. این موضوع برای افراد مبتلا به بیماریهای مادامالعمر مانند MS که نیاز دارند از فواید بلندمدت و عوارض ناخواسته یک دارو مطلع باشند، بسیار مهم است.
شواهد تا چه زمانی بهروز است؟
این مطالعه، در واقع مرور قبلی را بهروز میکند. شواهد تا 31 دسامبر 2023 بهروز است.
مطالعه چکیده کامل
مالتیپل اسکلروزیس (multiple sclerosis; MS) یکی از شایعترین علل نورولوژیکی ناتوانی در بزرگسالان جوان است. تجویز ریتوکسیماب (rituximab) به صورت تائیدنشده (off-label) در مدیریت درمانی MS در اکثر کشورهایی استفاده میشود که توسط فدراسیون بینالمللی MS مورد بررسی قرار گرفتهاند، از جمله کشورهایی با سطح درآمد بالا که درمانهای اصلاحکننده بیماری (disease-modifying treatments; DMTs) به صورت تائیدشده در آنها در دسترس قرار دارند. این مطالعه، بهروزرسانی نسخه 2021 این مرور است.
اهداف
ارزیابی مزایا و معایب استفاده از ریتوکسیماب بهعنوان درمان «انتخاب اول (first choice)» و «داروی بعدی (switching)» در بزرگسالان مبتلا به هر نوعی از MS.
روشهای جستوجو
ما در 31 دسامبر 2023، CENTRAL ؛ MEDLINE؛ Embase؛ CINAHL و سه پایگاه ثبت کارآزمایی را جستوجو کردیم، و برای شناسایی مطالعات منتشرنشده، منابع را بررسی کرده و با نویسندگان مطالعه تماس گرفتیم.
معیارهای انتخاب
کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (randomised controlled trials; RCTs) و مطالعات کنترلشده و تصادفیسازی نشده از مداخلات (non-randomised studies of interventions; NRSIs) را وارد کردیم که ریتوکسیماب را با دارونما (placebo) یا DMT دیگر برای بزرگسالان مبتلا به هر نوعی از MS مقایسه کردند.
گردآوری و تجزیهوتحلیل دادهها
روشهای استاندارد کاکرین را دنبال کردیم. ما از RoB 1 برای ارزیابی خطر سوگیری (bias) در RCTها و از ROBINS-I در NRSIها استفاده کردیم. قطعیت شواهد را برای پیامدهای اصلی و مهم اولویتبندیشده زیر با استفاده از روش درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) ارزیابی کردیم: بدتر شدن ناتوانی، عود بیماری، عوارض جانبی جدی (SAE)، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت (HRQoL)، عفونتهای شایع، سرطان، و مرگومیر. آنالیزهای جداگانهای را برای ریتوکسیماب بهعنوان «انتخاب اول» یا بهعنوان «داروی بعدی»، MS عود کننده یا پیشرونده، مقایسه در برابر دارونما یا DMT دیگر، و RCTها یا NRSIها، انجام دادیم.
نتایج اصلی
در این بهروزرسانی، تعداد شرکتکنندگان در مطالعه از 16,429 نفر (15 مطالعه) به 37,443 نفر (28 مطالعه؛ 13 مطالعه جدید: 1 مورد RCT و 12 مورد NRSI) افزایش یافتند. مطالعات در سراسر جهان انجام شدند؛ بیشتر آنها از کشورهای با درآمد بالا (25 مطالعه) بودند. موسسات دولتی 22 مورد (79%) از مطالعات را تامین مالی کردند. اکثر مطالعات تاثیرات ریتوکسیماب را بر افراد مبتلا به MS عودکننده بررسی کردند (19 مطالعه؛ 27,500 (73%) شرکتکننده). تعداد 12 مطالعه در حال انجام را شناسایی کردیم.
ریتوکسیماب بهعنوان «انتخاب اول» برای MS عود کننده
هیچیک از مطالعات واردشده، ریتوکسیماب را با دارونما مقایسه نکردند.
یک RCT، با دوره پیگیری 24 ماه، ریتوکسیماب را با دیمتیل فومارات (dimethyl fumarate) مقایسه کرد. ریتوکسیماب ممکن است فراوانی عود بیماری را کاهش دهد (نسبت شانس (OR): 0.16؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.04 تا 0.57؛ 195 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پائین). شواهد در مورد بدتر شدن ناتوانی و SAEها بسیار نامطمئن است. ریتوکسیماب ممکن است منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در بروز عفونتهای دستگاه تنفسی فوقانی شود (نسبت نرخ (rate ratio; RR): 1.03؛ 95% CI؛ 0.79 تا 1.34؛ شواهد با قطعیت پائین). شواهد در مورد عفونتهای دستگاه ادراری، پوستی و ویروسی، بسیار نامطمئن است. HRQoL، سرطان، و مرگومیر گزارش نشدند.
یک NRSI با دوره پیگیری 24 ماه، ریتوکسیماب را با سایر DMTها مقایسه کرد. بدتر شدن ناتوانی گزارش نشد. ریتوکسیماب در مقایسه با اینترفرون بتا (interferon beta) یا گلاتیرامر استات (glatiramer acetate)، احتمالا عود را به تاخیر میاندازد (نسبت خطر (HR): 0.14؛ 95% CI؛ 0.05 تا 0.39؛ 1 مطالعه، 335 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). ریتوکسیماب در مقایسه با دیمتیل فومارات و ناتالیزوماب (natalizumab)، ممکن است عود بیماری را به تاخیر اندازد (دیمتیل فومارات: HR: 0.29؛ 95% CI؛ 0.08 تا 1.00؛ 1 مطالعه؛ 206 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پائین؛ ناتالیزوماب: HR: 0.24؛ 95% CI؛ 0.06 تا 1.00؛ 1 مطالعه؛ 170 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پائین). در مقایسه ریتوکسیماب با فینگولیمود (fingolimod)، شواهد مربوط به عود بیماری بسیار نامشخص است. به دلیل تعداد بسیار کم عوارض در تمام گروههای مقایسه، تاثیر مداخله بر SAEها نامشخص است. موردی از مرگومیر گزارش نشد. HRQoL، عفونتهای شایع، و سرطان گزارش نشدند.
ریتوکسیماب بهعنوان «انتخاب اول» برای MS پیشرونده اولیه
یک RCT با دوره پیگیری 24 ماه، ریتوکسیماب را با دارونما مقایسه کرد. ریتوکسیماب احتمالا منجر به تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در بدتر شدن ناتوانی میشود (OR: 0.71؛ 95% CI؛ 0.45 تا 1.11؛ 439 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). شواهد در مورد عود، SAEها، عفونتهای شایع، سرطان، و مرگومیر، بسیار نامطمئن است. HRQoL گزارش نشد.
هیچیک از مطالعات واردشده، ریتوکسیماب را بهعنوان درمان «انتخاب اول» با دیگر DMTها برای MS پیشرونده اولیه یا ثانویه مقایسه نکرد.
ریتوکسیماب بهعنوان «داروی بعدی» برای MS عود کننده
یک RCT کوچک با دوره پیگیری 12 ماه، ریتوکسیماب را با دارونما مقایسه کرد. بدتر شدن ناتوانی گزارش نشد. ریتوکسیماب ممکن است فراوانی عود بیماری را کاهش دهد (OR: 0.38؛ 95% CI؛ 0.16 تا 0.93؛ 1 مطالعه، 104 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پائین). شواهد در مورد SAEها، عفونتهای شایع، سرطان، و مرگومیر بسیار نامطمئن است. HRQoL گزارش نشد.
دوازده NRSI با دوره پیگیری 24 ماه، ریتوکسیماب را با دیگر DMTها مقایسه کردند. شواهد مربوط به بدتر شدن ناتوانی در مقایسه با اینترفرونها یا گلاتیرامر استات، ناتالیزوماب، آلمتوزوماب (alemtuzumab) و اوکرلیزوماب (ocrelizumab)، بسیار نامشخص است. ریتوکسیماب در مقایسه با اینترفرونها یا گلاتیرامر استات (HR: 0.18؛ 95% CI؛ 0.07 تا 0.49؛ 1 مطالعه، 1383 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)، فینگولیمود (HR: 0.08؛ 95% CI؛ 0.02 تا 0.32؛ 1 مطالعه، 256 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) احتمالا زمان لازم تا عود را به تاخیر میاندازد و در مقایسه با ناتالیزوماب (HR: 0.96؛ 95% CI؛ 0.83 تا 1.10؛ 3 مطالعه، 1922 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پائین) ممکن است منجر به تفاوتی اندک یا عدم تفاوت شود. شواهد در مورد عود بیماری در مقایسه با آلمتوزوماب، بسیار نامطمئن است. در مقایسه ریتوکسیماب با ناتالیزوماب و فینگولیمود، عدم قطعیت در مورد SAEها وجود دارد. ریتوکسیماب در مقایسه با اینترفرون بتا یا گلاتیرامر استات (OR: 1.71؛ 95% CI؛ 1.11 تا 2.62؛ 1 مطالعه؛ 5477 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) و ناتالیزوماب (OR: 1.58؛ 95% CI؛ 1.08 تا 2.32؛ 2 مطالعه؛ 5001 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) احتمالا منجر به افزایش عفونتهای شایع میشود. هنگام مقایسه ریتوکسیماب با فینگولیمود و اوکرلیزوماب، شواهد مربوط به عفونتهای شایع بسیار نامشخص است. ریتوکسیماب در مقایسه با ناتالیزوماب ممکن است خطر ابتلا به سرطان را اندکی کاهش دهد (HR: 0.79؛ 95% CI؛ 0.62 تا 0.99؛ 2 مطالعه، 6202 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پائین)، درحالیکه شواهد در مقایسه با فینگولیمود بسیار نامطمئن است. به دلیل تعداد بسیار کم عوارض در تمام گروههای مقایسه، تاثیر ریتوکسیماب بر مرگومیر بسیار نامشخص است. HRQoL گزارش نشد.
نتیجهگیریهای نویسندگان
برای پیشگیری از عود MS عودکننده، ریتوکسیماب بهعنوان درمان «انتخاب اول» و «درمان بعدی» با طیف گستردهای از DMTهای تائیدشده بهطور مطلوبی قابل مقایسه است. تاثیر محافظتی ریتوکسیماب در برابر بدتر شدن ناتوانی بیمار نامطمئن است. اطلاعات محدودی برای تعیین تاثیر ریتوکسیماب بر MS پیشرونده اولیه وجود دارد. شواهد محدودی در مورد عوارض جانبی طولانیمدت ریتوکسیماب در افراد مبتلا به MS وجود دارد. به دلیل تعداد کم عوارض، شواهد مربوط به عوارض جانبی جدی، سرطان، و مرگومیر از قطعیت بسیار پائینی برخوردار بود. ریتوکسیماب در مقایسه با دیگر DMTها، خطر ابتلا به عفونتهای جدی (تحت درمان در بیمارستان) را افزایش میدهد، اگرچه خطر مطلق، اندک است. برای نتیجهگیریهای قابل اعتمادتر در مورد مزایا و معایب بالقوه ریتوکسیماب در افراد مبتلا به MS، باید NRSIهای با کیفیت بالا (ثبتشده به صورت آیندهنگر) انجام شوند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.
