پیام‌های کلیدی
• فقط به اثربخشی یک داروی ضد افسردگی اطمینان داریم: دولوکستین (duloxetine). دریافتیم که دوز استاندارد (60 میلی‌گرم) آن موثر بود، و استفاده از دوز بالاتر هیچ مزیتی ندارد.
• در مورد تاثیرات ناخواسته هر داروی ضد افسردگی نامطمئن هستیم زیرا داده‌های مربوط به آن بسیار ضعیف بودند. پژوهش‌های آینده باید به این موضوع بپردازند.
• در عملکرد بالینی برای درد مزمن، ممکن است پیش از استفاده از دیگر داروهای ضد افسردگی، دوز استاندارد دولوکستین در نظر گرفته شود.
• اتخاذ یک رویکرد فرد-محور بسیار مهم است. درد یک تجربه کاملا فردی است و برخی داروها ممکن است برای بیماران موثر باشند، حتی در حالی که شواهد پژوهشی قطعی نبوده یا در دسترس نیستند. مطالعات آتی باید طولانی‌تر بوده و بر تاثیرات ناخواسته داروهای ضد افسردگی تمرکز کنند.
درد مزمن چیست؟
درد مزمن، دردی است از هر نوع که بیش از سه ماه طول بکشد. بیش از یک سوم از افراد سراسر جهان دچار درد مزمن هستند. این وضعیت اغلب بر خلق‌وخو و بهزیستی (well-being) افراد و توانایی آنها در کار و انجام وظایف روزانه تاثیر می‌گذارد.
داروهای ضد افسردگی چگونه درد مزمن را درمان می‌کنند؟
داروهای ضد افسردگی داروهایی هستند که در اصل برای درمان افسردگی ایجاد شده‌اند. انواع مختلف داروهای ضد افسردگی به روش‌های مختلفی عمل می‌کنند. داروهای ضد افسردگی که به یک روش کار می‌کنند در کلاس‌های دارویی گروه‌بندی می‌شوند. شایع‌ترین گروه‌ها، مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (selective serotonin reuptake inhibitors; SSRIs)، داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای (tricyclic antidepressants ; TCAs)، و مهارکننده‌های بازجذب سروتونین-نورآدرنالین (serotonin-noradrenalin reuptake inhibitors; SNRIs) هستند. پژوهش‌ها نشان می‌دهند که داروهای ضد افسردگی ممکن است برای تسکین درد هم موثر باشند، زیرا همان مواد شیمیایی که بر خلق‌وخو تاثیر می‌گذارند ممکن است بر درد نیز تاثیر بگذارند.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
می‌خواستیم بدانیم که داروهای ضد افسردگی برای مدیریت درد مزمن موثر هستند و تاثیرات ناخواسته‌ای ایجاد می‌کنند یا خیر.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
در جست‌وجوی مطالعاتی بودیم که هر داروی ضد افسردگی را با هر درمان دیگری برای تسکین هر نوع درد مزمن (به جز سردرد) مقایسه کردند. با استفاده از یک روش آماری به نام متاآنالیز شبکه (network meta-analysis)، تمام درمان‌ها را با یکدیگر مقایسه کردیم. این روش به ما اجازه می‌دهد تا اثربخشی داروهای ضد افسردگی مختلف را از بهترین به بدترین رتبه‌بندی کنیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 176 مطالعه را شامل 28,664 فرد مبتلا به درد مزمن پیدا کردیم. این مطالعات 89 نوع یا ترکیب مختلف درمانی را بررسی کردند. مطالعات عمدتا تاثیر داروهای ضد افسردگی را بر سه نوع مختلف درد بررسی کردند: فیبرومیالژی (fibromyalgia) (59 مطالعه)، درد عصبی (49 مطالعه)، و درد عضلانی‌اسکلتی (مانند استئوآرتریت یا کمردرد؛ 40 مطالعه). شایع‌ترین کلاس‌های ضد افسردگی مورد بررسی SNRIها (74 مطالعه)، TCAها (72 مطالعه) و SSRIها (34 مطالعه) بودند. شایع‌ترین داروهای ضد افسردگی مورد بررسی عبارت بودند از: آمی‌تریپتیلین (amitriptyline) (یک TCA؛ 43 مطالعه)؛ دولوکستین (یک SNRI؛ 43 مطالعه)، و میلناسیپران (یک SNRI؛ 18 مطالعه). از 146 مطالعه‌ای که گزارش کردند بودجه آنها از کجا تامین شده، شرکت‌های داروسازی بودجه 72 مطالعه را تقبل کردند. مطالعات به‌طور میانگین 10 هفته به طول انجامیدند.
اکثر مطالعات یک داروی ضد افسردگی را با یک دارونما (placebo) (که شبیه داروی واقعی به نظر می‌رسد اما هیچ دارویی در آن وجود ندارد) مقایسه کردند، اما برخی دیگر یک داروی ضد افسردگی را با یک نوع دارو، یک ضد افسردگی متفاوت، یک نوع درمان متفاوت (مانند فیزیوتراپی)، یا دوزهای مختلف از یک داروی ضد افسردگی مقایسه کردند.
اکثر مطالعات در این مرور اطلاعاتی را در مورد تسکین درد و تاثیرات ناخواسته گزارش کردند. در مطالعات معدودی کیفیت زندگی، خواب و عملکرد فیزیکی گزارش شدند.
نتایج اصلی
• دولوکستین احتمالا تاثیر متوسطی بر کاهش درد و بهبود عملکرد فیزیکی بیمار دارد. این تنها داروی ضد افسردگی بود که بیشترین اعتماد را به آن داریم. دوزهای بالاتر دولوکستین احتمالا هیچ مزیت بیشتری نسبت به دوزهای استاندارد آن ندارد. به ازای هر 1000 نفری که دولوکستین را با دوز استاندارد مصرف می‌کنند، 435 نفر به 50% تسکین درد می‌رسند، در حالی که 287 نفر با مصرف دارونما به 50% تسکین درد دست می‌یابند.
• میلناسیپران ممکن است درد را کاهش دهد، اما به اندازه دولوکستین به این نتیجه اطمینان نداریم زیرا مطالعات کمتری با افراد کمتر در این زمینه انجام شدند.
• اکثر مطالعات افراد مبتلا به شرایط سلامت روان را کنار گذاشتند، به این معنی که شرکت‌کنندگان در ابتدای مطالعات در محدوده «طبیعی» اضطراب و افسردگی قرار داشتند. این مساله آنالیز خلق‌وخو را محدود کرد. میرتازاپین (mirtazapine) و دولوکستین ممکن است خلق‌وخو را بهبود بخشند، اما در مورد نتایج بسیار نامطمئن هستیم.
• از تاثیرات ناخواسته استفاده از داروهای ضد افسردگی برای بهبود دردهای مزمن اطلاعی نداریم؛ داده‌های کافی برای اطمینان به نتایج وجود ندارد.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
هم‌چنان تعدادی سوال وجود دارد که نتوانستیم به آنها پاسخ دهیم:
• به غیر از دولوکستین و میلناسیپران، به نتایج هیچ داروی ضد افسردگی دیگری که در این مرور گنجانده شدند، اعتماد نداریم زیرا مطالعات کافی وجود ندارند.
• نمی‌دانیم که داروهای ضد افسردگی در درمان درد در طولانی‌مدت موثر هستند یا خیر. میانگین طول مدت مطالعات 10 هفته بود.
• شواهد قابل اعتمادی در مورد بی‌خطری مصرف داروهای ضد افسردگی برای بهبود دردهای مزمن، اعم از کوتاهمدت و طولانی‌مدت، وجود نداشت.
• نمی‌دانیم که داروهای ضد افسردگی برای افرادی که هم مبتلا به درد مزمن هستند و هم افسردگی، تا چه حد موثر هستند، زیرا اکثر مطالعات شرکت‌کنندگان مبتلا به افسردگی و اضطراب را حذف کردند.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
این مرور تا ژانویه 2022 به‌روز است.
این مرور و NMAها نشان می‌دهند که علیرغم انجام مطالعاتی که 25 داروی ضد افسردگی مختلف را مورد بررسی قرار دادند، تنها داروی ضد افسردگی که از تاثیر آن برای درمان درد مزمن مطمئن هستیم، دولوکستین است. دولوکستین با دوز استاندارد در تمام پیامدها نسبتا موثر بود. هم‌چنین شواهد امیدوار کننده‌ای برای میلناسیپران وجود دارد، اگرچه برای اطمینان از این نتیجه‌گیری‌ها به انجام پژوهش‌هایی با کیفیت بالای بیشتری نیاز است. شواهد برای تمام داروهای ضد افسردگی دیگر قطعیت پائینی داشتند. از آنجایی که RCTها افرادی را با خلق‌وخوی پائین حذف کردند، نتوانستیم تاثیرات داروهای ضد افسردگی را بر افراد مبتلا به درد مزمن و افسردگی مشخص کنیم. در حال حاضر هیچ شواهد قابل اعتمادی برای تعیین اثربخشی طولانی‌مدت هر داروی ضد افسردگی، و نیز هیچ شواهد معتبری برای ارزیابی بی‌خطری داروهای ضد افسردگی در درمان درد مزمن در هر نقطه زمانی وجود ندارد.
درد مزمن در بزرگسالان شایع است، و اغلب بر توانایی جسمانی، بهزیستی (well-being) و کیفیت زندگی آنها تاثیر مضری دارد. مرورهای قبلی نشان داده‌اند که برخی از داروهای ضد افسردگی ممکن است در کاهش درد موثر بوده، و مزایای اندکی در بهبود تصور کلی بیماران از تغییر برای شرایط خاص درد مزمن داشته باشند. با این حال، متاآنالیز شبکه (network meta-analysis; NMA) وجود ندارد که تمام داروهای ضد افسردگی را برای تمام شرایط درد مزمن بررسی کرده باشد.
ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری (safety) مقایسه‌ای داروهای ضد افسردگی در بزرگسالان مبتلا به درد مزمن (به جز سردرد).
در ژانویه 2022، بانک‌های اطلاعاتی CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ CINAHL؛ LILACS؛ AMED و PsycINFO، و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی را برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) مربوط به مصرف داروهای ضد افسردگی در شرایط درد مزمن جست‌وجو کردیم.
RCTهایی را وارد کردیم که داروهای ضد افسردگی را در مدیریت درمانی درد مزمن در برابر مقایسه کننده بررسی کردند. اگر مقایسه كننده دارونما (placebo)، داروی دیگر، داروی ضد افسردگی دیگر، یا همان داروی ضد افسردگی در دوزهای مختلف بود، نیاز به یک مطالعه دوسو کور (double-blind) داشتیم. RCTهایی را با گروههای مقایسه کننده فعال وارد کردیم که نمی‌توانستند دوسو کور (باشند (مانند روان‌درمانی) اما آنها را با خطر بالای سوگیری (bias) رتبه‌بندی کردیم. RCTهایی را حذف کردیم که در آنها دوره پیگیری کمتر از دو هفته بود و مواردی که کمتر از 10 شرکت‌کننده در هر بازو داشتند.
دو نویسنده مرور به‌طور جداگانه غربالگری را انجام دادند، داده‌ها را استخراج کرده، و خطر سوگیری را ارزیابی کردند. داده‌ها را با استفاده از Bayesian NMA و متاآنالیزهای زوجی (pairwise) برای هر پیامد سنتز کرده و داروهای ضد افسردگی را از نظر اثربخشی با استفاده از سطح زیر منحنی رتبه‌بندی تجمعی (surface under the cumulative ranking curve; SUCRA) رتبه‌بندی کردیم. برای ارزیابی قطعیت شواهد، عمدتا از روش اطمینان در متاآنالیز شبکه (Confidence in Meta-Analysis; CINeMA) و خطر سوگیری به دلیل شواهد از دست‌رفته در متاآنالیز شبکه (Risk of Bias due to Missing Evidence in Network meta-analysis; ROB-MEN) استفاده کردیم. در مواردی که به دلیل پیچیدگی شبکه‌ها امکان استفاده از CINeMA و ROB-MEN وجود نداشت، از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) برای ارزیابی قطعیت شواهد استفاده کردیم.
پیامدهای اولیه عبارت بودند از تسکین قابل توجه درد (50%)، شدت درد، خلق‌وخو، و عوارض جانبی. پیامدهای ثانویه شامل تسکین متوسط درد (30%)، عملکرد فیزیکی، خواب، کیفیت زندگی، برداشت کلی بیمار از تغییر (PGIC)، عوارض جانبی جدی، و خروج از مطالعه، بودند.
این مرور و NMA شامل 176 مطالعه با مجموع 28,664 شرکت‌کننده شد. اکثر مطالعات از نوع کنترل شده با دارونما (83)، و دارای بازوی موازی (parallel−armed) (141) بودند. شایع‌ترین شرایط درد مورد بررسی، فیبرومیالژی (fibromyalgia) (59 مطالعه)؛ درد نوروپاتیک (49 مطالعه) و درد عضلانی‌اسکلتی (40 مطالعه) بودند. میانگین طول دوره RCTها 10 هفته گزارش شد. هفت مطالعه هیچ داده قابل استفاده‌ای را ارائه نداده و از NMA حذف شدند. اکثر مطالعات فقط پیامدهای کوتاهمدت را اندازه‌گیری کرده و افرادی را با خلق‌وخوی ضعیف و مبتلا به دیگر شرایط سلامت روان کنار گذاشتند.
با توجه به وجود شواهدی با قطعیت متوسط تا بالا، میان پیامدهای اثربخشی، دولوکستین (duloxetine) به‌طور هم‌سو و سازگاری بالاترین رتبه را میان داروهای ضد افسردگی به دست آورد. در مطالعات دولوکستین، دوز استاندارد برای اکثر پیامدها به اندازه دوز بالای آن موثر بود. میلناسیپران (milnacipran) اغلب به عنوان موثرترین داروی ضد افسردگی بعدی رتبه‌بندی شد، اگرچه سطح قطعیت شواهد آن پائین‌تر از دولوکستین بود. شواهد کافی برای دستیابی به نتیجه‌گیری‌های قوی در مورد اثربخشی و بی‌خطری هر داروی ضد افسردگی دیگر برای درد مزمن وجود نداشت.
پیامدهای اثربخشی اولیه
دوز استاندارد دولوکستین (60 میلی‌گرم) تاثیر کوچک تا متوسطی را بر تسکین قابل‌توجه درد (نسبت شانس (OR): 1.91؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.69 تا 2.17؛ 16 مطالعه، 4490 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط) و شدت پایدار درد (تفاوت میانگین استاندارد شده (SMD): 0.31-؛ 95% CI؛ 0.39- تا 0.24-؛ 18 مطالعه، 4959 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) نشان داد. برای شدت درد، دوز استاندارد میلناسیپران (100 میلی‌گرم) نیز تاثیر کمی را نشان داد (SMD: -0.22؛ 95% CI؛ 0.39- تا 0.06؛ 4 مطالعه، 1866 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). میرتازاپین (mirtazapine) (30 میلی‌گرم) تاثیر متوسطی بر خلق‌وخو داشت (SMD: -0.5؛ 95% CI؛ 0.78- تا 0.22-؛ 1 مطالعه، 406 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)، در حالی که دولوکستین تاثیر کمی را نشان داد (SMD: -0.16؛ 95% CI؛ 0.22- تا 0.1-؛ 26 مطالعه، 7952 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)؛ با این حال، توجه به این نکته مهم است که اکثر مطالعات شرکت‌کنندگانی را که دارای شرایط سلامت روانی بودند کنار گذاشتند، و بنابراین میانگین نمرات اضطراب و افسردگی در ابتدا در محدوده «طبیعی» یا «تحت بالینی (subclinical)» قرار داشت.
پیامدهای اثربخشی ثانویه
با توجه به وجود شواهدی با قطعیت متوسط، در تمام پیامدهای اثربخشی ثانویه (تسکین متوسط درد، عملکرد فیزیکی، خواب، کیفیت زندگی، و PGIC)، دولوکستین و میلناسیپران بالاترین رتبه‌بندی را میان داروهای ضد افسردگی کسب کردند، اگرچه تاثیرات اندک بود. برای دولوکستین و میلناسیپران، دوزهای استاندارد به اندازه دوزهای بالا موثر بودند.
بی‌خطری مداخله
شواهدی با قطعیت بسیار پائین برای همه پیامدهای بی‌خطری (عوارض جانبی، عوارض جانبی جدی، و کناره‌گیری از درمان) در همه داروهای ضد افسردگی وجود داشت. نمی‌توانیم از این NMAها به هیچ نتیجه‌گیری قابل اطمینانی برای این پیامدها برسیم.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.