پیام‌های کلیدی
- ریتوکسیماب (rituximab) ممکن است در برابر طیف وسیعی از داروهای دیگر در پیشگیری از بازگشت مالتیپل اسکلروزیس (multiple sclerosis; MS) عود کننده، مزیت متوسط تا بالایی داشته باشد. در مقایسه با عدم استفاده از دارو، تاثیرات مطلوب بیشتر خواهد بود.
- اطلاعات محدودی برای تعیین تاثیر ریتوکسیماب در پیشگیری از بدتر شدن ناتوانی بیمار در همه اشکال MS وجود دارد.
- تاثیرات مضر جدی در افراد مبتلا به MS نسبتا نادر هستند، بنابراین مطالعه آنها دشوار بوده و در مطالعات به خوبی نیز گزارش نشدند.
موضوع چیست؟
ریتوکسیماب دارویی است که از طریق اینفیوژن داخل-وریدی تجویز می‌شود و می‌تواند سلول‌های ایمنی خاصی را سرکوب کند. سیستم ایمنی با عفونت‌ها مبارزه می‌کند و از سلول‌های ایمنی زیادی تشکیل شده است؛ MS سیستم ایمنی را تحت تاثیر قرار می‌دهد.
ریتوکسیماب در حال حاضر در بسیاری از کشورهایی با سطح درآمد پائین تا متوسط استفاده می‌شود که موانع عمده‌ای برای دسترسی به داروهای تائید شده برای MS دارند. با این حال، هزینه آن همیشه توسط سیستم‌های سلامت پرداخت نمی‌شود، زیرا مجوز آن برای MS توسط مقامات بازاریابی صادر نمی‌شود.
این دارو یک گزینه درمانی عملی در نظر گرفته می‌شود زیرا یک درمان بسیار موثر (مشابه سایر داروهای تائید شده مورد استفاده برای درمان MS) است، اما هزینه قابل توجه کمتر و دوزبندی کمتری دارد. درمان با ریتوکسیماب نیاز به مراقبت‌های تخصصی و امکانات اینفیوژن دارد، اما سایر داروهای تائید شده نیز چنین هستند.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
هدف ما بررسی تاثیرات مفید و ناخواسته ریتوکسیماب برای افراد مبتلا به MS بود، زمانی که به عنوان «انتخاب اول» یا «داروی بعدی» (به عبارت دیگر، زمانی که سایر داروها خوب عمل نمی‌کنند یا منع مصرف دارند) استفاده می‌شود.
ما می‌خواستیم بفهمیم که ریتوکسیماب برای پیشگیری از بدتر شدن ناتوانی بیمار و عود و بازگشت بیماری و بهزیستی (well-being) بیمار بهتر از سایر داروها است یا خیر.
هم‌چنین می‌خواستیم بدانیم که با بروز تاثیرات ناخواسته یا مضر، به عنوان مثال، تاثیرات مضر جدی، عفونت‌های شایع، سرطان، و مورتالیتی (مرگ‌ومیر)، مرتبط است یا خیر.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
به جست‌وجوی مطالعاتی پرداختیم که ریتوکسیماب را در مقایسه با سایر داروهای تائید شده برای MS بررسی کردند. منابع علمی را تا ژانویه 2021 جست‌وجو کردیم. نتایج این مطالعات را مقایسه و خلاصه کرده و اطمینان خود را نسبت به این شواهد، بر اساس عواملی مانند روش‌های انجام و حجم نمونه مطالعه، رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 15 مطالعه را پیدا کردیم که شامل حدود 16,000 فرد مبتلا به MS بوده و یک یا دو سال به طول انجامیدند. بزرگ‌ترین مطالعه روی 6421 فرد و کوچک‌ترین مطالعه روی 27 فرد انجام شد. مطالعات در سراسر جهان انجام شدند؛ بیشتر آنها در کشورهایی با سطح درآمد بالا بوده و شش مطالعه نیز در پایگاه ثبت موارد MS در سوئد انجام شد. شرکت‌های داروسازی دو مطالعه وارد شده را از نظر مالی حمایت کردند.
نتایج اصلی
ریتوکسیماب به عنوان اولین انتخاب درمانی در MS عود کننده:
- در مقایسه با اینترفرون بتا (interferon beta) یا گلاتیرامر استات (glatiramer acetate)، احتمالا منجر به کاهش زیادی در تعداد افرادی می‌شود که بیماری آنها عود می‌کند (شواهد از یک مطالعه با حضور 335 نفر به دست آمد)؛
- در مقایسه با دی‌متیل فومارات (dimethyl fumarate) و ناتالیزوماب (natalizumab)، ممکن است تعداد افرادی را که بیماری‌شان عود می‌کند کاهش دهد، اما شواهد در این زمینه نامطمئن است (شواهد از یک مطالعه به دست آمد).
هیچ اطلاعات قابل استفاده‌ای در مورد بدتر شدن ناتوانی، بهزیستی و تاثیرات مضر جدی وجود نداشت.
ریتوکسیماب به عنوان اولین انتخاب درمانی در MS پیشرونده:
- در مقایسه با درمان ساختگی، به احتمال زیاد منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در تعداد شرکت‌کنندگانی می‌شود که ناتوانی آنها طی 24 ماه بدتر شد (شواهد از یک مطالعه روی 439 نفر به دست آمد)؛
- شواهد در مورد تاثیر ریتوکسیماب بر بهزیستی و تاثیرات مضر جدی بسیار نامطمئن است.
ریتوکسیماب به عنوان «داروی بعدی» برای MS عود کننده:
- در مقایسه با اینترفرون بتا یا گلاتیرامر استات (شواهد از یک مطالعه با 1383 نفر به دست آمد) و فینگولیمود (fingolimod) (شواهد از یک مطالعه با 256 نفر به دست آمد)، احتمالا منجر به کاهش زیاد در تعداد افرادی می‌شود که بیماری آنها عود می‌کند. شواهد در مورد مقایسه ریتوکسیماب با ناتالیزوماب بسیار نامطمئن است.
- شواهد در مورد بدتر شدن ناتوانی بیمار بسیار نامطمئن است؛
- در مقایسه با اینترفرون بتا یا گلاتیرامر استات (شواهد از یک مطالعه با 5477 نفر به دست آمد) و ناتالیزوماب (شواهد از دو مطالعه با 5001 نفر به دست آمد)، احتمالا منجر به افزایش جزئی در تعداد افرادی می‌شود که دچار عفونت‌های شایع شده‌اند. شواهد برای مقایسه ریتوکسیماب با فینگولیمود و اکرلیزوماب (ocrelizumab) نامطمئن است.
هیچ اطلاعات قابل استفاده‌ای در مورد بهزیستی و تاثیرات مضر جدی وجود نداشت.
ریتوکسیماب به عنوان «داروی بعدی» برای MS پیشرونده:
فقط سه مطالعه کوچک، ریتوکسیماب را در MS پیشرونده ثانویه بررسی کردند. شواهد در مورد تاثیر ریتوکسیماب بر بدتر شدن ناتوانی، بهزیستی و تاثیرات مضر جدی نامطمئن است.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
- اطمینان محدود در مورد تاثیر ریتوکسیماب بر بدتر شدن ناتوانی در همه اشکال MS.
- اطلاعات محدود برای تعیین تاثیر ریتوکسیماب برای MS نوع پیشرونده.
- مطالعات کوتاه-مدت بوده و میانه (median) آنها 24 ماه بود.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
این مرور تا 31 ژانویه 2021 به‌روز است.
برای پیشگیری از بازگشت MS عود کننده، ریتوکسیماب به عنوان «اولین انتخاب» و به عنوان «داروی بعدی» ممکن است به‌طور مطلوبی با طیف وسیعی از DMTهای تائید شده مقایسه شود. تاثیر محافظتی ریتوکسیماب در برابر بدتر شدن ناتوانی بیمار نامطمئن است. اطلاعات محدودی برای تعیین تاثیر ریتوکسیماب برای MS پیشرونده وجود دارد.
شواهد در مورد تاثیر ریتوکسیماب بر SAEها نامطمئن است. آنها در افراد مبتلا به MS نسبتا نادر هستند، بنابراین مطالعه آنها دشوار بوده و در مطالعات به خوبی گزارش نشدند. خطر ابتلا به عفونت‌های شایع با ریتوکسیماب افزایش یافت، اما خطر مطلق مرتبط با آن کم است.
ریتوکسیماب به‌طور گسترده‌ای به عنوان درمان تائید نشده (off-label) در افراد مبتلا به MS استفاده می‌شود؛ با این حال، شواهد تصادفی‌سازی شده ضعیف است. در غیاب شواهد تصادفی‌سازی شده، عدم-قطعیت‌های باقی‌مانده پیرامون عوارض جانبی و تاثیرات مفید ریتوکسیماب برای MS ممکن است با در دسترس قرار گرفتن داده‌های دنیای واقعی روشن شود.
مالتیپل اسکلروزیس (multiple sclerosis; MS) یکی از شایع‌ترین علل ناتوانی نورولوژیکی در افراد جوان است. تجویز ریتوکسیماب (rituximab) به صورت تائید نشده (off-label) در مدیریت درمانی MS در اکثر کشورهایی استفاده می‌شود که توسط فدراسیون بین‌المللی MS مورد بررسی قرار گرفته‌اند، از جمله کشورهایی با سطح درآمد بالا که درمان‌های اصلاح کننده بیماری (disease-modifying treatments; DMTs) به صورت تائید شده در آنها در دسترس قرار دارند.
ارزیابی عوارض جانبی و تاثیرات مفید ریتوکسیماب به عنوان «اولین انتخاب» و به عنوان «داروی بعدی» در بزرگسالان مبتلا به MS.
در 31 ژانویه 2021، CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ CINAHL و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی را برای مطالعات تکمیل شده و در حال انجام جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) و مطالعات غیر-تصادفی‌سازی شده و کنترل شده از مداخلات (NRSIs) را وارد کردیم که ریتوکسیماب را با دارونما (placebo) یا DMT دیگری برای بزرگسالان مبتلا به MS مقایسه کردند.
متدولوژی استاندارد کاکرین را دنبال کردیم. برای ارزیابی خطر سوگیری (bias)، از ابزار سازمان همکاری کاکرین (Cochrane Collaboration) استفاده کردیم. قطعیت شواهد را با استفاده از روش درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای موارد زیر ارزیابی کردیم: بدتر شدن ناتوانی بیمار، عود بیماری، عوارض جانبی جدی (serious adverse events; SAEs)، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت (health-related quality of life; HRQoL)، عفونت‌های شایع، سرطان، و مورتالیتی. آنالیزهای جداگانه‌ای را برای ریتوکسیماب به عنوان «اولین انتخاب» یا به عنوان «داروی بعدی»، MS عود کننده یا پیشرونده، مقایسه در برابر دارونما یا DMT دیگر، و RCTها یا NRSIها انجام دادیم.
ما 15 مطالعه (5 RCT؛ 10 NRSI) را با حضور 16,429 شرکت‌کننده وارد کردیم که از این تعداد 13,143 مورد MS عود کننده و 3286 مورد MS پیشرونده بودند. این مطالعات یک تا دو سال به طول انجامیدند و ریتوکسیماب را به عنوان «اولین انتخاب» با دارونما (1 RCT) یا دیگر DMTها (1 NRSI)، ریتوکسیماب به عنوان «داروی بعدی» در برابر دارونما (2 RCT) یا دیگر DMTها (2 RCT؛ 9 NRSI) مقایسه کردند. مطالعات در سراسر جهان انجام شدند؛ بیشتر آنها در کشورهایی با سطح درآمد بالا بوده و شش مطالعه نیز در پایگاه ثبت موارد MS در سوئد انجام شد. شرکت‌های داروسازی دو مطالعه را از نظر مالی حمایت کردند. هم‌چنین 14 مطالعه در حال انجام را شناسایی کردیم.
ریتوکسیماب به عنوان «اولین انتخاب» برای MS عود کننده
ریتوکسیماب در برابر دارونما: هیچ مطالعه‌ای معیار واجد شرایط بودن را برای این مقایسه نداشت.
ریتوکسیماب در برابر دیگر DMTها: یک NRSI ریتوکسیماب را با اینترفرون بتا (interferon beta) یا گلاتیرامر استات (glatiramer acetate)، دی‌متیل فومارات (dimethyl fumarate)، ناتالیزوماب (natalizumab) یا فینگولیمود (fingolimod) در MS عود کننده فعال در 24 ماه پیگیری مقایسه کرد. ریتوکسیماب احتمالا منجر به کاهش شدید موارد عود در مقایسه با اینترفرون بتا یا گلاتیرامر استات می‌شود (نسبت خطر (HR): 0.14؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.05 تا 0.39؛ 335 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). ریتوکسیماب ممکن است میزان عود را در مقایسه با دی‌متیل فومارات (HR: 0.29؛ 95% CI؛ 0.08 تا 1.00؛ 206 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) و ناتالیزوماب (HR: 0.24؛ 95% CI؛ 0.06 تا 1.00؛ 170 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین) کاهش دهد. این دارو هم‌چنین در مقایسه با فینگولیمود ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در عود ایجاد کند (HR: 0.26؛ 95% CI؛ 0.04 تا 1.69؛ 137 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). در این مطالعه طی 24 ماه هیچ موردی از مرگ‌ومیر گزارش نشد. این مطالعه تشدید ناتوانی، SAEها، HRQoL و عفونت‌های شایع را اندازه‌گیری نکرد.
ریتوکسیماب به عنوان «اولین انتخاب» برای MS پیشرونده
یک RCT ریتوکسیماب را با دارونما در MS پیشرونده اولیه در 24 ماه دوره پیگیری مقایسه کرد. ریتوکسیماب در مقایسه با دارونما احتمالا تفاوتی اندک تا عدم تفاوت را در تعداد شرکت‌کنندگانی ایجاد می‌کند که ناتوانی آنها بدتر می‌شود (نسبت شانس (OR): 0.71؛ 95% CI؛ 0.45 تا 1.11؛ 439 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط). ریتوکسیماب ممکن است باعث ایجاد تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در عود و برگشت بیماری (OR: 0.60؛ 95% CI؛ 0.18 تا 1.99؛ 439 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین)، SAEها (OR: 1.25؛ 95% CI؛ 0.71 تا 2.20؛ 439 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)، عفونت‌های شایع (OR: 1.14؛ 95% CI؛ 0.75 تا 1.73؛ 439 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)، سرطان (OR: 0.50؛ 95% CI؛ 0.07 تا 3.59؛ 439 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) و مورتالیتی (OR: 0.25؛ 95% CI؛ 0.02 تا 2.77؛ 439 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) شود. مطالعه مذکور HRQoL را اندازه‌گیری نکرد.
ریتوکسیماب در برابر DMTهای دیگر: هیچ مطالعه‌ای واجد شرایط برای این مقایسه نبود.
ریتوکسیماب به عنوان «داروی بعدی» برای MS عود کننده
یک RCT ریتوکسیماب را با دارونما در MS عود کننده در 12 ماه دوره پیگیری مقایسه کرد. ریتوکسیماب ممکن است عود و بازگشت بیماری را در مقایسه با دارونما کاهش دهد (OR: 0.38؛ 95% CI؛ 0.16 تا 0.93؛ 104 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). داده‌های موجود، تاثیر مفید یا مضر ریتوکسیماب را نسبت به دارونما بر SAEها (OR: 0.90؛ 95% CI؛ 0.28 تا 2.92؛ 104 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بسیار پائین)، عفونت‌های شایع (OR: 0.91؛ 95% CI؛ 0.37 تا 2.24؛ 104 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، سرطان (OR: 1.55؛ 95% CI؛ 0.06 تا 39.15؛ 104 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، و مورتالیتی (OR: 1.55؛ 95% CI؛ 0.06 تا 39.15؛ 104 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) تائید یا رد نکردند. این مطالعه تشدید ناتوانی و HRQoL را اندازه‌گیری نکرد.
پنج NRSI به مقایسه ریتوکسیماب با دیگر DMTها در MS عود کننده در مدت 24 ماه پیگیری پرداختند. داده‌ها تاثیر مفید یا مضر ریتوکسیماب را نسبت به اینترفرون بتا یا گلاتیرامر استات بر بدتر شدن ناتوانی تائید یا رد نکردند (HR: 0.86؛ 95% CI؛ 0.52 تا 1.42؛ 1 NRSI؛ 853 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). ریتوکسیماب احتمالا منجر به کاهش شدید موارد عود در مقایسه با اینترفرون بتا یا گلاتیرامر استات (HR: 0.18؛ 95% CI؛ 0.07 تا 0.49؛ 1 NRSI؛ 1383 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) و فینگولیمود (HR: 0.08؛ 95% CI؛ 0.02 تا 0.32؛ 1 NRSI؛ 256 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) می‌شود. داده‌ها تاثیر مفید یا مضر ریتوکسیماب را نسبت به ناتالیزوماب بر بازگشت بیماری تائید یا رد نکردند (HR: 1.0؛ 95% CI؛ 0.2 تا 5.0؛ 1 NRSI؛ 153 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). ریتوکسیماب احتمالا منجر به افزایش جزئی در عفونت‌های شایع در مقایسه با اینترفرون بتا یا گلاتیرامر استات (OR: 1.71؛ 95% CI؛ 1.11 تا 2.62؛ 1 NRSI؛ 5477 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) و در مقایسه با ناتالیزوماب (OR: 1.58؛ 95% CI؛ 1.08 تا 2.32؛ 2 NRSI؛ 5001 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) می‌شود. ریتوکسیماب ممکن است عفونت‌های شایع را در مقایسه با فینگولیمود اندکی افزایش دهد (OR: 1.26؛ 95% CI؛ 0.90 تا 1.77؛ 3 NRSI؛ 5187 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). این دارو در مقایسه با اکرلیزوماب (ocrelizumab) نیز ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در این زمینه ایجاد کند (OR: 0.02؛ 95% CI؛ 0.00 تا 0.40؛ 1 NRSI؛ 472 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). داده‌ها تاثیر مفید یا مضر ریتوکسیماب را بر مورتالیتی در مقایسه با فینگولیمود (OR: 5.59؛ 95% CI؛ 0.22 تا 139.89؛ 1 NRSI؛ 136 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) و ناتالیزوماب (OR: 6.66؛ 95% CI؛ 0.27 تا 166.58؛ 1 NRSI؛ 153 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) تائید یا رد نکردند. مطالعات وارد شده SAEها، HRQoL، و سرطان را اندازه‌گیری نکردند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.