سوال مطالعه مروری
از میان داروهای موجود مهارکننده سیکلواکسیژناز (cyclo-oxygenase inhibitor; COX-I) (ایندومتاسین (indomethacin)، ایبوپروفن (ibuprofen)، استامینوفن)، کدامیک بی‌خطرترین و موثرترین آنها در پیشگیری از مرگ‌ومیر و پیامدهای ضعیف در نوزادان نارس در صورت تجویز پروفیلاکتیک بدون اطلاع قبلی از وجود یک مجرای شریانی باز (patent ductus arteriosus ; PDA) طی 72 ساعت اول پس از تولد است؟
پیشینه
PDA یک عارضه شایع میان نوزادان نارس یا کم-وزن هنگام تولد است. این وضعیت یک کانال باز عروقی بین ریه‌ها و قلب است که اغلب اندک زمانی پس از تولد بسته می‌شود. در نوزادان نارس، PDA اغلب باز می‌ماند و ممکن است در بروز عوارض تهدیدکننده زندگی نقش داشته باشد. داروهای COX-I مانند ایندومتاسین، ایبوپروفن و استامینوفن ممکن است از بروز PDA و پیامدهای ضعیف مرتبط با آن پیشگیری کنند. در مورد اینکه کدام یک از سه داروی COX-I، در صورت وجود، پیامدهای بالینی را در نوزادان نارس بهبود می‌بخشند، اختلاف‌نظر وجود دارد.
ویژگی‌های مطالعه
بانک‌های اطلاعاتی علمی را برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (مطالعات بالینی که در آنها افراد به صورت تصادفی در یکی از دو یا چند گروه درمانی قرار می‌گیرند) شامل نوزادان نارس (متولد شده در کمتر از هفته 37 بارداری)، یا نوزادان کم-وزن هنگام تولد (وزن کمتر از 2500 گرم) جست‌وجو کردیم که در آنها داروهای COX-I بدون اطلاع قبلی از وجود PDA، طی 72 ساعت اول پس از تولد تجویز شدند. مطالعات وارد شده، تجویز ایندومتاسین یا ایبوپروفن یا استامینوفن را در برابر یکدیگر، دارونما یا عدم-درمان مقایسه کردند.
نتایج کلیدی
این مرور از 28 کارآزمایی بالینی (3999 نوزاد نارس) نشان داد که ایندومتاسین پروفیلاکتیک احتمالا منجر به کاهش اندکی در خونریزی شدید مغزی، کاهش متوسط در مرگ‌ومیر و نیاز به جراحی PDA می‌شود و میتواند به افزایش اندکی در بیماری مزمن ریوی بی‌انجامد. ایندومتاسین پروفیلاکتیک احتمالا منجر به تفاوت‌های جزئی در انتروکولیت نکروزان، پرفوراسیون دستگاه گوارش و فلج مغزی می‌شود. ایبوپروفن پروفیلاکتیک احتمالا منجر به کاهش اندکی در خونریزی شدید مغزی و کاهش متوسطی در نیاز به جراحی PDA می‌شود. ایبوپروفن پروفیلاکتیک ممکن است منجر به کاهش متوسطی در مرگ‌ومیر و تفاوت‌های جزئی در بیماری مزمن ریوی و انتروکولیت نکروزان شود. شواهد در مورد تاثیر استامینوفن بر هر یک از پیامدهای مرتبط بالینی بسیار نامطمئن است. در حال حاضر دو کارآزمایی در حال انجام در مورد استفاده پروفیلاکتیک از استامینوفن وجود دارد.
قطعیت شواهد
طبق رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) (روشی برای نمره‌دهی به قطعیت کارآزمایی‌هایی که از هر پیامد پشتیبانی می‌کنند)، قطعیت شواهد از بسیار پائین تا بالا متفاوت بود، اما برای مهم‌ترین پیامدها، یعنی خونریزی مغزی شدید و مرگ‌ومیر، در سطح متوسطی قرار داشت.
شواهد جست‌وجو تا چه زمانی به‌روز است؟
این جست‌وجو تا 9 دسامبر 2021 به‌روز است.
ایندومتاسین پروفیلاکتیک احتمالا منجر به کاهش اندکی در IVH شدید و کاهش متوسطی در مورتالیتی و بسته شدن PDA از طریق جراحی می‌شود (قطعیت متوسط)، ممکن است به افزایش اندکی در CLD بی‌انجامد (قطعیت پائین)، و منجر به تفاوت‌های جزئی در NEC (قطعیت بالا)، پرفوراسیون دستگاه گوارش (قطعیت متوسط) و فلج مغزی (قطعیت پائین) شود. ایبوپروفن پروفیلاکتیک احتمالا منجر به کاهش اندکی در IVH شدید و کاهش متوسطی در بسته شدن PDA از طریق جراحی می‌شود (قطعیت متوسط)، ممکن است منجر به افزایش متوسطی در مورتالیتی شود (قطعیت پائین)، و منجر به تفاوت‌های جزئی در CLD (قطعیت پائین)، و NEC (قطعیت بالا) شود. شواهد در مورد تاثیر استامینوفن بر هر یک از پیامدهای بالینی مرتبط بسیار نامطمئن است.
مجرای شریانی باز (patent ductus arteriosus; PDA) با مورتالیتی و موربیدیتی قابل‌توجهی در نوزادان نارس مرتبط است. مهارکننده‌های سیکلواکسیژناز (cyclooxygenase inhibitors; COX-I) ممکن است از بروز عوارض مربوط به PDA پیشگیری کنند. بحث بر سر اینکه کدام داروی COX-I موثرترین است و بهترین پروفایل بی‌خطری (safety) را در نوزادان نارس دارد، به چشم می‌خورد.
مقایسه اثربخشی و بی‌خطری داروهای پروفیلاکتیک COX-I و «عدم استفاده از پروفیلاکسی COXI» در نوزادان نارس با استفاده از متاآنالیز شبکه‌ای (network meta-analysis; NMA) بیزی (Bayesian).
جست‌وجوهای CENTRAL در کاکرین از طریق Wiley؛ OVID MEDLINE و Embase از طریق Elsevier در 9 دسامبر 2021 انجام شدند. جست‌وجوهای مستقلی را در پایگاه‌های ثبت کارآزمایی بالینی و چکیده مقالات کنفرانس انجام دادیم؛ و فهرست منابع کارآزمایی‌های وارد شده و مرورهای سیستماتیک مرتبط را از نظر گذراندیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که نوزادان نارس یا کم-وزن هنگام تولد را طی 72 ساعت اول تولد بدون تشخیص قبلی بالینی یا اکوکاردیوگرافیکی PDA به کار گرفته و تجویز پروفیلاکتیک ایندومتاسین (indomethacin) یا ایبوپروفن (ibuprofen) یا استامینوفن (acetaminophen) را در برابر یکدیگر، دارونما (placebo) یا عدم-درمان مقایسه کردند.
از روش‌های استاندارد گروه نوزادان در کاکرین استفاده کردیم. از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) در NMA برای ارزیابی قطعیت شواهد به دست آمده از NMA برای پیامدهای زیر استفاده کردیم: هموراژی داخل بطنی (intraventricular haemorrhage; IVH) شدید، مورتالیتی، بستن PDA از طریق جراحی یا مداخله‌ای، انتروكوليت نکروزان (necrotizing enterocolitis; NEC)، پرفوراسیون دستگاه گوارش (gastrointestinal perforation)، بیماری مزمن ریوی (chronic lung disease; CLD) و فلج مغزی (cerebral palsy; CP).
تعداد 28 RCT (3999 نوزاد نارس) را در این مرور وارد کردیم. نوزده RCT؛ (n = 2877) ایندومتاسین پروفیلاکتیک را در برابر دارونما/عدم-درمان، 7 RCT؛ (n = 914) ایبوپروفن پروفیلاکتیک را در برابر دارونما/عدم-درمان و 2 RCT؛ (n = 208) استامینوفن پروفیلاکتیک را در برابر دارونما/عدم- درمان مقایسه کردند. نه RCT با خطر سوگیری (bias) بالا در یک یا چند حوزه ارزیابی شدند. دو کارآزمایی در حال انجام را روی استامینوفن پروفیلاکتیک شناسایی کردیم.
NMA اثرات-تصادفی بیزی نشان داد که ایندومتاسین پروفیلاکتیک در مقایسه با دارونما احتمالا منجر به کاهشی اندک در IVH شدید (RR شبکه‌ای: 0.66؛ 95% بازه قابل قبول [CrI]: 0.49 تا 0.87؛ تفاوت خطر مطلق [ARD]: 43 مورد کمتر [95% CrI؛ 65 مورد کمتر تا 16 مورد کمتر] در هر 1000 مورد؛ میانه (median) رتبه: 2؛ 95% CrI؛ 1 تا 3؛ قطعیت متوسط)، کاهش متوسط در مورتالیتی (RR شبکه‌ای: 0.85؛ 95% CrI؛ 0.64 تا 1.1؛ ARD معادل 24 مورد کمتر [95% CrI؛ 58 مورد کمتر تا 16 مورد بیشتر] در هر 1000 مورد؛ رتبه میانه: 2؛ 95% CrI؛ 1 تا 4، قطعیت متوسط) و بسته شدن PDA از طریق جراحی (RR شبکه‌ای: 0.40؛ 95% CrI؛ 0.14 تا 0.66؛ ARD معادل 52 مورد کمتر [95% CrI؛ 75 مورد کمتر تا 30 مورد بیشتر] در هر 1000 مورد؛ رتبه میانه: 2؛ 95% CrI؛ 1 تا 2؛ قطعیت متوسط) می‌شود. ایندومتاسین پروفیلاکتیک منجر به تفاوت جزئی در NEC (RR شبکه‌ای: 0.76؛ 95% CrI؛ 0.35 تا 1.2؛ ARD معادل 16 مورد کمتر [95% CrI؛ 42 مورد کمتر تا 13 مورد بیشتر] در هر 1000 مورد؛ رتبه میانه: 2؛ 95% CrI؛ 1 تا 3؛ قطعیت بالا)، پرفوراسیون دستگاه گوارش (RR شبکه‌ای: 0.92؛ 95% CrI؛ 0.11 تا 3.9؛ ARD معادل 4 مورد کمتر [95% CrI؛ 42 مورد کمتر تا 137 مورد بیشتر] در هر 1000 مورد؛ رتبه میانه: 1؛ 95% CrI؛ 1 تا 3؛ قطعیت متوسط) یا CP (RR شبکه‌ای: 0.97؛ 95% CrI؛ 0.44 تا 2.1؛ ARD معادل 3 مورد کمتر [95% CrI؛ 62 مورد کمتر تا 121 مورد بیشتر] در هر 1000 مورد، رتبه میانه: 2؛ 95% CrI؛ 1 تا 3، قطعیت پائین) شد و ممکن است منجر به افزایشی اندک در CLD شود (RR شبکه‌ای: 1.10؛ 95% CrI؛ 0.93 تا 1.3؛ ARD معادل 36 مورد بیشتر [95% CrI؛ 25 مورد کمتر تا 108 مورد بیشتر] در هر 1000 مورد؛ رتبه میانه: 3؛ 95% CrI؛ 1 تا 3؛ قطعیت پائین).
ایبوپروفن پروفیلاکتیک در مقایسه با دارونما احتمالا منجر به کاهش اندکی در IVH شدید (RR شبکه‌ای: 0.69؛ 95% CrI؛ 0.41 تا 1.14؛ ARD معادل 39 مورد کمتر [95% CrI؛ 75 مورد کمتر تا 18 مورد بیشتر] در هر 1000 مورد؛ رتبه میانه: 2؛ 95% CrI؛ 1 تا 4؛ قطعیت متوسط) و کاهش متوسطی در بسته شدن PDA از طریق جراحی (RR شبکه‌ای: 0.24؛ 95% CrI؛ 0.06 تا 0.64؛ ARD معادل 66 مورد کمتر [95% CrI؛ از 82 مورد کمتر تا 31 مورد کمتر] در هر 1000 مورد؛ رتبه میانه: 1؛ 95% CrI؛ 1 تا 2؛ قطعیت متوسط) می‌شود. ایندومتاسین پروفیلاکتیک منجر به کاهش متوسطی در مورتالیتی (RR شبکه‌ای: 0.83؛ 95% CrI؛ 0.57 تا 1.2؛ ARD معادل 27 مورد کمتر [95% CrI؛ 69 مورد کمتر تا 32 مورد بیشتر] در هر 1000 مورد؛ رتبه میانه: 2؛ 95% CrI؛ 1 تا 4؛ قطعیت پائین) و منجر به تفاوتی اندک در NEC (RR شبکه‌ای: 0.73؛ 95% CrI؛ 0.31 تا 1.4؛ ARD معادل 18 مورد کمتر [95% CrI؛ 45 مورد کمتر تا 26 مورد بیشتر] در هر 1000 مورد؛ رتبه میانه: 1؛ 95% CrI؛ 1 تا 3؛ قطعیت بالا) یا CLD (RR شبکه‌ای: 1.00؛ 95% CrI؛ 0.83 تا 1.3؛ ARD معادل 0 مورد کمتر [95% CrI؛ 61 مورد کمتر تا 108 مورد بیشتر] در هر 1000 مورد؛، رتبه میانه: 2؛ 95% CrI؛ 1 تا 3، قطعیت پائین) شد. شواهد در مورد تاثیر ایبوپروفن بر پرفوراسیون دستگاه گوارش بسیار نامطمئن است (RR شبکه‌ای: 2.6؛ 95% CrI؛ 0.42 تا 20.0؛ ARD معادل 76 مورد بیشتر [95% CrI؛ 27 مورد کمتر تا 897 مورد بیشتر] در هر 1000 مورد؛ رتبه میانه: 3؛ 95% CrI؛ 1 تا 3؛ قطعیت بسیار پائین).
شواهد در مورد تاثیر استامینوفن پروفیلاکتیک بر IVH شدید (RR شبکه‌ای: 1.17؛ 95% CrI؛ 0.04 تا 55.2؛ ARD معادل 22 مورد بیشتر [95% CrI؛ 122 مورد کمتر تا 1000 مورد بیشتر] در هر 1000 مورد؛ رتبه میانه: 4؛ 95% CrI؛ 1 تا 4؛ قطعیت بسیار پائین)، مورتالیتی (RR شبکه‌ای: 0.49؛ 95% CrI؛ 0.16 تا 1.4؛ ARD معادل 82 مورد کمتر [95% CrI؛ 135 مورد کمتر تا 64 مورد بیشتر] در هر 1000 مورد؛ رتبه میانه: 1؛ 95% CrI؛ 1 تا 4؛ قطعیت بسیار پائین) یا CP (RR شبکه‌ای: 0.36؛ 95% CrI؛ 0.01 تا 6.3؛ ARD معادل 70 مورد کمتر [95% CrI؛ 109 مورد کمتر تا 583 مورد بیشتر] در هر 1000 مورد؛ رتبه میانه: 1؛ 95% CrI؛ 1 تا 3، قطعیت بسیار پائین) بسیار نامطمئن است.
به‌طور خلاصه، بر اساس آمارهای رتبه‌بندی، ایندومتاسین و ایبوپروفن هر دو به یک اندازه (به ترتیب رتبه‌های میانه معادل 2) در کاهش IVH شدید و مورتالیتی موثر بودند. ایبوپروفن (رتبه میانه: 1) نسبت به ایندومتاسین در کاهش لیگاسیون PDA از طریق جراحی (رتبه میانه: 2) موثرتر بود. با این حال، هیچ تفاوت آماری معنی‌داری بین داروهای COX-I برای هیچ یک از پیامدهای مرتبط مشاهده نشد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.