فرمول‌های جدیدتر داروهای ضد-افسردگی تا چه اندازه برای کودکان و نوجوانان مبتلا به افسردگی بالینی موثر هستند؟
کودکان و نوجوانان (6 تا 18 سال) مبتلا به افسردگی (که «اختلال افسردگی اساسی» نیز نامیده می‌شود) با طیفی از تاثیرات منفی در تمام زمینه‌های زندگی خود روبه‌رو بوده و خطر خودکشی، تفکر خودکشی و اقدام به خودکشی در آنها بالاتر است. نشان داده شده که داروهای ضد-افسردگی نشانه‌های افسردگی را کاهش می‌دهند، اما می‌توانند خطر پیامدهای مرتبط با خودکشی را نیز افزایش دهند.
چه افرادی به این پژوهش علاقه‌مند خواهند بود؟
این مرور کاکرین به موارد زیر توجه خواهد کرد:
- افرادی که در مورد سیاست‌های سلامت تصمیم می‌گیرند، و بر تصمیمات مربوط به تجویز داروهای ضد-افسردگی برای کودکان و نوجوانان تاثیر می‌گذارند؛
- افرادی که این داروها را برای کودکان و نوجوانان تجویز می‌کنند؛
- کودکان و نوجوانان مبتلا به افسردگی؛ و
- کسانی که از بیماران حمایت و مراقبت می‌کنند (از جمله والدین، مراقبان و پزشکانی که درمان را ارائه می‌دهند).
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
ما می‌خواستیم بدانیم که فرمول‌های جدیدتر (موسوم به «نسل جدید») داروهای ضد-افسردگی تا چه اندازه برای بهبود افسردگی در کودکان و نوجوانان 6 تا 18 ساله موثر هستند. داروهای ضد-افسردگی نسل جدید داروهایی هستند که اخیرا تولید و توسعه یافته‌اند. آنها گاهی اوقات به عنوان داروهای ضد-افسردگی «نسل دوم» و «نسل سوم» نامیده می‌شوند؛ و شامل فرمول‌های قدیمی‌تر (ضد-افسردگی‌های سه-حلقه‌ای یا مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز) نمی‌شوند.
ما می‌خواستیم بدانیم که این دسته از داروهای ضد-افسردگی چه تاثیری بر موارد زیر دارند:
- نشانه‌های افسردگی؛
- بهبودی (recovery): واجد معیارهای تشخیصی اختلال افسردگی اساسی نیست.
- پاسخ به درمان یا بهبودی (remission): نمرات در مقیاسی که نشان دهنده کاهش مهم در افسردگی یا عدم ابتلا به افسردگی است؛
- توانایی عملکرد در زندگی روزمره؛
- پیامدهای مرتبط با خودکشی؛ و
- آیا آنها باعث ایجاد هر گونه عوارض ناخواسته در کودکان و نوجوانان می‌شوند یا خیر.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
برای یافتن مطالعاتی جست‌وجو کردیم که داروهای ضد-افسردگی نسل جدید را روی کودکان یا نوجوانان (یا هر دو) مبتلا به اختلال افسردگی اساسی آزمایش کردند. ما 26 مطالعه را شناسایی کردیم. سپس قابل اعتماد بودن آن مطالعات را ارزیابی کرده، و یافته‌ها را در سراسر مطالعات ترکیب کردیم.
شواهد حاصل از این مرور به ما چه می‌گوید؟
بیشتر داروهای ضد-افسردگی جدیدتر احتمالا نشانه‌های افسردگی را بهتر از دارونما (یک درمان «ساختگی» که حاوی هیچ دارویی نیست اما شبیه به داروی مورد آزمایش است) کاهش می‌دهند. با این حال، میزان کاهش اندک بوده و ممکن است از نظر کودکان و نوجوانان، والدین و مراقبان آنها یا پزشکان آنقدر مهم نباشد. هنگامی که داروهای مختلف با یکدیگر مقایسه می‌شوند، ممکن است فقط تفاوت‌های کوچک و غیر-مهمی میان اکثر آنها برای کاهش نشانه‌ها وجود داشته باشد.
یافته‌های ما منعکس کننده اتفاقاتی است که به‌طور متوسط برای افراد رخ می‌دهند، اما برخی ممکن است پاسخ بیشتری را به درمان بدهند. این امر ممکن است منجر به توصیه‌هایی برای استفاده از داروهای ضد-افسردگی برای برخی افراد در برخی شرایط شود. یافته‌های ما نشان می‌دهند که اگر دارو-درمانی مد نظر قرار گیرد، سرترالین، اس‌سیتالوپرام، دولوکستین و فلوکستین می‌توانند تجویز شوند.
تاثیر دارو بر نشانه‌های افسردگی باید به دقت توسط کسانی که دارو را تجویز می‌کنند پایش شود، به ویژه آنکه افکار و رفتار مربوط به خودکشی در افرادی که این داروها را مصرف می‌کنند ممکن است افزایش یابد. نظارت دقیق بر رفتارهای مرتبط با خودکشی در افرادی که با داروهای ضد-افسردگی نسل جدید درمان می‌شوند، حیاتی است.
در گام بعدی باید چه اقدامی صورت گیرد؟
مطالعاتی که این شواهد را ارائه کردند، کودکان و نوجوانان زیر را تا حد زیادی کنار گذاشتند:
- قبلا به خودکشی فکر می‌کردند و می‌خواستند جان خود را بگیرند (یعنی افکار خودکشی داشتند)؛
- خود-آزار بودند؛
- مبتلا به دیگر بیماری‌های سلامت روان بودند؛ و
- مشکلات روانی‌اجتماعی داشت.
تحقیقات آتی باید با هدف درک تاثیرات این داروها در کودکان و نوجوانان مبتلا به این مشکلات انجام شوند، که از کسانی هستند که به دنبال دریافت خدمات بالینی می‌گردند.
به‌طور کلی، کاستی‌های روش‌شناختی در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده، تفسیر یافته‌ها را با توجه به اثربخشی و بی‌خطری (safety) داروهای ضد-افسردگی جدیدتر دشوار می‌کند. یافته‌ها نشان می‌دهند که اکثر داروهای ضد-افسردگی جدیدتر در مقایسه با دارونما ممکن است نشانه‌های افسردگی را به اندازه‌ای کوچک و غیر-مهم کاهش دهند. علاوه بر این، احتمالا تفاوت‌هایی کوچک و غیر-مهم در کاهش نشانه‌های افسردگی بین اکثر داروهای ضد-افسردگی دیده می‌شود. با این حال، یافته‌های ما منعکس کننده میانگین تاثیرات داروهای ضد-افسردگی است، و با توجه به اینکه افسردگی یک وضعیت ناهمگن است، برخی افراد ممکن است پاسخ بیشتری را به درمان بدهند. بنابراین، توسعه‌دهندگان دستورالعمل‌ها و افرادی که توصیه‌ها را منتشر می‌کنند، ممکن است در نظر بگیرند که یک توصیه برای استفاده از داروهای ضد-افسردگی نسل جدید برای برخی افراد در برخی شرایط ضروری است یا خیر. یافته‌های ما نشان می‌دهند که سرترالین، اس‌سیتالوپرام، دولوکستین و همچنین فلوکستین (که در حال حاضر تنها درمان توصیه شده برای تجویز خط-اول است) می‌تواند به عنوان اولین گزینه در نظر گرفته شود.
کودکان و نوجوانانی که در معرض خطر خودکشی در نظر گرفته می‌شدند اغلب از آزمایش‌ها حذف شدند، بنابراین نمی‌توانیم در مورد اثرات این داروها برای این افراد مطمئن باشیم. اگر یک داروی ضد-افسردگی برای فردی در نظر گرفته می‌شود، این امر باید با مشورت کودک/نوجوان و خانواده/مراقبان آنها انجام شود و اطمینان یافتن از نظارت دقیق بر اثرات درمان و پیامدهای مربوط به خودکشی (ترکیبی از تفکر خودکشی و اقدام به خودکشی) در افراد تحت درمان با داروهای ضد-افسردگی نسل جدیدتر، با توجه به یافته‌هایی که برخی از این داروها ممکن است با احتمال بیشتری برای این حوادث مرتبط باشند، حیاتی است. توجه به روان-درمانی، به ویژه درمان شناختی رفتاری، طبق توصیه‌های گایدلاین‌ها، همچنان مهم است.
اختلالات افسردگی اساسی تاثیر قابل‌توجهی را بر کودکان و نوجوانان، از جمله بر پیامدهای تحصیلی و شغلی، روابط بین-فردی، و سلامت و بهزیستی (well-being) جسمانی و روانی، بر جای می‌گذارد. ارتباطی میان اختلال افسردگی اساسی و افکار خودکشی، اقدام به خودکشی، و خودکشی وجود دارد. داروهای ضد-افسردگی در افسردگی متوسط تا شدید استفاده می‌شوند؛ در حال حاضر طیف وسیعی از نسل‌های جدیدتر از این داروها وجود دارد.
بررسی اثربخشی و بی‌خطری (safety) مقایسه‌ای داروهای ضد-افسردگی نسل جدیدتر مختلف در کودکان و نوجوانان مبتلا به اختلال افسردگی اساسی (major depressive disorder; MDD) از نظر افسردگی، عملکرد، پیامدهای مرتبط با خودکشی و دیگر پیامدهای نامطلوب، از طریق متاآنالیز شبکه‌ای (network meta-analysis; NMA). تاثیر سن، مدت درمان، شدت پایه، و تامین بودجه از سوی صنعت داروسازی بر افسردگی رتبه‌بندی شده توسط پزشک (CDRS-R) و پیامدهای مرتبط با خودکشی مورد بررسی قرار گرفتند.
پایگاه ثبت تخصصی گروه اختلالات شایع روانی در کاکرین، کتابخانه کاکرین (پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده [CENTRAL] و بانک اطلاعاتی مرورهای سیستماتیک کاکرین [CDSR])، را همراه با MEDLINE؛ Ovid Embase؛ و PsycINFO تا مارچ 2020 جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده روی افراد شش تا 18 سال از هر دو جنس و هر قومیت با تشخیص بالینی اختلال افسردگی اساسی وارد شدند. کارآزمایی‌هایی که اثربخشی داروهای ضد-افسردگی نسل جدیدتر را با یکدیگر یا با دارونما (placebo) مقایسه کردند، وارد شدند. داروهای ضد-افسردگی نسل جدیدتر عبارت بودند از: مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین؛ مهارکننده‌های انتخابی بازجذب نوراپی‌نفرین (SNRIs)؛ مهارکننده‌های بازجذب نوراپی‌نفرین؛ مهارکننده‌های بازجذب نوراپی‌نفرین دوپامین؛ بازدارنده‌های نوراپی‌نفرین دوپامین (NDDIs)؛ و ضد-افسردگی‌های سه-حلقه‌ای (TeCAs).
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم عناوین/خلاصه‌ها و متن کامل مقالات را غربالگری کرده، داده‌ها را استخراج کرده، و خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کردند. داده‌های دو-حالتی را در قالب نسبت شانس (ORs)، و داده‌های پیوسته را به صورت تفاوت میانگین (MD) برای پیامدهای زیر آنالیز کردیم: شدت نشانه افسردگی (رتبه‌بندی پزشک)، پاسخ یا بهبود نشانه‌های افسردگی، شدت نشانه‌های افسردگی (رتبه‌بندی توسط خود بیمار)، عملکرد، پیامدهای مربوط به خودکشی و پیامدهای نامطلوب کلی. متاآنالیز شبکه‌ای اثرات-تصادفی در یک چارچوب مکرر (frequentist) با استفاده از متاآنالیز چند-متغیره انجام شد. قطعیت شواهد با استفاده از Confidence in Network Meta-analysis (CINeMA) ارزیابی شد. ما از «گزاره‌های آموزنده (informative statements)» برای استاندارد کردن تفسیر و توصیف نتایج استفاده کردیم.
سی‌وشش مطالعه یافت شد. هیچ داده‌ای برای دو پیامد اولیه (اختلال افسردگی اثبات شده از طریق مصاحبه تشخیصی بالینی و خودکشی) وجود نداشت، بنابراین، نتایج فقط شامل پیامدهای ثانویه هستند. بیشتر داروهای ضد-افسردگی در مقایسه با دارونما ممکن است با کاهش «اندک و بی‌اهمیت» در نشانه‌های افسردگی در مقیاس CDRS-R (محدوده 17 تا 113) همراه باشند (شواهد با قطعیت بالا: پاروکستین: MD: -1.43؛ 95% CI؛ 3.90- تا 1.04؛ ویلازودون: MD: -0.84؛ 95% CI؛ 3.03- تا 1.35؛ دسونلافاکسین: MD: -0.07؛ 95% CI؛ 3.51- تا 3.36؛ شواهد قطعیت متوسط: سرترالین: MD: -3.51؛ 95% CI؛ 6.99- تا 0.04-؛ فلوکستین: MD: -2.84؛ 95% CI؛ 4.12- تا 1.56-؛ اس‌سیتالوپرام: MD: -2.62؛ 95% CI؛ 5.29- تا 0.04؛ شواهد با قطعیت پائین: دولوکستین: MD: -2.70؛ 95% CI؛ 5.03- تا 0.37-؛ وورتیوکستین: MD: 0.60؛ 95% CI؛ 2.52- تا 3.72؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین برای مقایسه بین دیگر داروهای ضد-افسردگی و دارونما).
تفاوت‌های «کوچک و بی‌اهمیت» میان اکثر داروهای ضد-افسردگی در کاهش نشانه‌های افسردگی دیده شد (شواهد با قطعیت بالا یا متوسط).
نتایج در طول دیگر پیامدهای منفعت، مشابه بود.
در اکثر مطالعات، خطر خود-آزاری یا خودکشی یک معیار خروج از مطالعه بود. نسبتی از پیامدهای مرتبط با خودکشی برای اکثر مطالعات وارد شده اندک و 95% فاصله اطمینان برای همه مقایسه‌ها گسترده بود. شواهد در مورد اثرات میرتازاپین (OR: 0.50؛ 95% CI؛ 0.03 تا 8.04)، دولوکستین (OR: 1.15؛ 95% CI؛ 0.72 تا 1.82)، ویلازودون (OR: 1.01؛ 95% CI؛ 0.68 تا 1.48)، دسونلافاکسین (OR: 0.94؛ 95% CI؛ 0.59 تا 1.52)، سیتالوپرام (OR: 1.72؛ 95% CI؛ 0.76 تا 3.87) یا وورتیوکستین (OR: 1.58؛ 95% CI؛ 0.29 تا 8.60) در مقایسه با دارونما بر پیامدهای مرتبط با خودکشی بسیار نامشخص بود. شواهدی با قطعیت پائین وجود دارد که اس‌سیتالوپرام در مقایسه با دارونما ممکن است «حداقل اندکی» کاهش در شانس پیامدهای مرتبط با خودکشی ایجاد کند (OR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.43 تا 1.84). شواهدی با قطعیت پائین نشان داد که فلوکستین (OR: 1.27؛ 95% CI؛ 0.87 تا 1.86)، پاروکستین (OR: 1.81؛ 95% CI؛ 0.85 تا 3.86)، سرترالین (OR: 3.03؛ 95% CI؛ 0.60 تا 15.22)، و ونلافاکسین (OR: 13.84؛ 95% CI؛ 1.79 تا 106.90) در مقایسه با دارونما ممکن است «حداقل اندکی» افزایش در شانس پیامدهای مرتبط با خودکشی بر جای بگذارد.
شواهدی با قطعیت متوسط وجود دارد که ونلافاکسین در مقایسه با دسونلافاکسین (OR: 0.07؛ 95% CI؛ 0.01 تا 0.56) و اس‌سیتالوپرام (OR: 0.06؛ 95% CI؛ 0.01 تا 0.56) احتمالا منجر به «حداقل اندکی» افزایش در پیامدهای مرتبط با خودکشی خواهد شد. شواهدی با قطعیت بسیار پائین در مورد دیگر مقایسه‌ها بین داروهای ضد-افسردگی به دست آمد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.