سوال مطالعه مروری
کدام یک از آنتی‌بیوتیک‌های پیشگیری کننده برای کاهش تشدیدهای حملات بیماری، بهبود کیفیت زندگی، و کاهش عوارض جانبی جدی در افراد مبتلا به COPD موثر و بی‌خطر است؟
COPD چیست؟
COPD یک بیماری ریوی است که می‌تواند باعث ایجاد مشکلات تنفسی طولانی‌مدت شود. نشانه‌های آن شامل تنگی نفس، سرفه، و تولید خلط است. شعله‌ور شدن بیماری (به اصطلاح تشدید حملات) می‌تواند در اثر عفونت یا التهاب ایجاد شود، که منجر به بدتر شدن نشانه‌ها و آسیب ریه می‌شود. تشدیدهای مکرر حملات باعث بستری شدن بیمار در بیمارستان، کاهش کیفیت زندگی، و افزایش خطر مرگ‌ومیر می‌شوند.
چرا این مرور را انجام دادیم؟
ما می‌خواستیم دریابیم که یک نوع آنتی‌بیوتیک پیشگیری کننده بهتر از دیگری در کاهش تشدیدهای حملات، بهبود کیفیت زندگی، و کاهش عوارض جانبی است یا خیر. ما این کار را با استفاده از اطلاعات به دست آمده از دو مرور قبلی و مقایسه آنتی‌بیوتیک‌های مختلف با یکدیگر، و مقایسه با یک درمان کنترل (به نام دارونما (placebo))، با ایجاد شبکه‌ها انجام دادیم. از آنجا که اطلاعات محدود بود، شبکه‌ها به ما امکان دادند تا اطلاعات را با هم ترکیب کرده و بهترین آنتی‌بیوتیک‌های پیشگیری کننده را با رتبه‌بندی آنها به منظور توانایی کاهش تشدیدهای حملات، بهبود کیفیت زندگی، و کاهش عوارض جانبی جدی، تعیین کنیم.
ما چه شواهدی را یافتیم؟
ما سه نوع آنتی‌بیوتیک را آزمایش کردیم: ماکرولیدها، کینولون‌ها، و تتراسایکلین‌ها. ماکرولیدها در مقایسه با درمان کنترل در کاهش تشدید حملات بهتر بودند. هنگامی که کینولون یا تتراسایکلین با یک درمان کنترل مقایسه شد، تفاوت واضحی در تشدیدهای حملات وجود نداشت. در کاهش تشدیدهای حملات، تتراسایکلین‌ها در مقایسه با دارونما رتبه پائین‌تری داشتند. ما از داده‌های هر گروه آنتی‌بیوتیکی برای رتبه‌بندی گروه‌های آنتی‌بیوتیکی در توانایی آنها برای کاهش تشدیدهای حملات استفاده کردیم. ما دریافتیم که ماکرولیدها در رتبه اول، و پس از آن کینولون‌ها (رتبه دوم) قرار دارند. تتراسایکلین‌ها در رتبه چهارم قرار گرفتند و از درمان کنترل (رتبه سوم) بهتر نبودند.
ماکرولیدها در مقایسه با درمان کنترل کیفیت زندگی را بهبود بخشیدند. به نظر نمی‌رسد که کینولون‌ها کیفیت زندگی را تحت تأثیر قرار دهند، و ممکن است تتراسایکلین‌ها در مقایسه با درمان کنترل با بدتر شدن کیفیت زندگی بیمار همراه باشند.
ماکرولیدها در کاهش حوادث ناخواسته جدی موثرتر بودند. هیچ منفعت مشخصی در کاهش حوادث جدی ناخواسته ناشی از درمان با کینولون، تتراسایکلین، یا ترکیب ماکرولید و تتراسایکلین، در مقایسه با درمان کنترل، به دست نیامد.
ما نمی‌توانیم به وضوح فواید یا مضرات استفاده از آنتی‌بیوتیک پیشگیرانه را برای مقاومت میکروبی نشان دهیم.
کیفیت شواهد
ما هیچ نگرانی‌ای را در مورد روش‌های انجام مطالعه پیدا نکردیم، جز این که برای برخی مطالعات، افرادی که اطلاعات را جمع‌آوری می‌کردند، می‌دانستند (1) کدام بیمار در کدام گروه درمانی قرار دارد، و (2) نتایج بیمار هنگام تکمیل درمان چه بودند. به‌طور کلی، اطلاعات عددی قوی بود و بعید به نظر می‌سد که تحت تأثیر تفاوت‌های ذکر شده بین مطالعات فردی قرار گرفته باشند.
نتیجه‌گیری
ما دریافتیم که تشدیدهای حملات کاهش یافتند، کیفیت زندگی بهبود یافت، و حوادث ناخواسته با ماکرولیدها در مقایسه با درمان کنترل کمتر بودند. ما نمی‌توانستیم تعیین کنیم که کینولون‌ها یا تتراسایکلین‌ها در مقایسه با درمان کنترل سودمند بودند یا خیر. ماکرولیدها در بالاترین رتبه، و پس از آن کینولون‌ها قرار گرفتند که در رتبه دوم جای داشتند. تتراسایکلین‌ها در رتبه چهارم ایستادند و از درمان کنترل (رتبه سوم) بهتر نبودند. اگرچه این NMAها فواید استفاده از ماکرولیدها را نشان می‌دهند، براساس تعداد محدودی از مطالعات انجام شد و نگرانی‌ها در مورد مقاومت آنتی‌بیوتیکی با استفاده طولانی‌مدت از آنتی‌بیوتیک‌ها همچنان وجود دارد.
این NMA به ارزیابی ایمنی و اثربخشی آنتی‌بیوتیک‌های مختلفی پرداخت که به صورت پروفیلاکتیک برای بیماران مبتلا به COPD استفاده می‌شود. تجویز طولانی‌مدت ماکرولیدها (رتبه اول)، در مقایسه با دارونما، در طولانی کردن زمان سپری شده تا تشدید بعدی حملات بیماری، بهبود کیفیت زندگی، و کاهش عوارض جانبی جدی مفید به نظر می‌رسد. هیچ مزیت مشخصی همراه با استفاده از کینولون‌ها یا تتراسایکلین‌ها نبود. علاوه بر این، مقاومت آنتی‌بیوتیکی نگران کننده بود و در این مرور به طور کامل بررسی نشد. با توجه به دو روی سکه اثربخشی، ایمنی، و خطر مقاومت آنتی‌بیوتیکی، تجویز پروفیلاکتیک آنتی‌بیوتیک‌ها ممکن است بهترین اقدام بالینی برای بیماران منتخب باشد، مانند بیمارانی که دچار تشدیدهای مکرر می‌شوند. با این حال، هیچ یک از مطالعات واجد شرایط، بیماران مبتلا به مایکوباکتریوم غیر-توبرکلوز را که قبلا از آنها جدا شده بود، خارج نکردند، زیرا به دلیل خطر ایجاد مایکوباکتریوم‌های غیر-توبرکلوز مقاوم، منع مصرف آنتی‌بیوتیک‌های پروفیلاکتیک را دارند.
بیماری مزمن انسدادی ریه (chronic obstructive pulmonary disease; COPD) یک بیماری تنفسی مزمن است که با نشانه‌های تنفسی پایدار و محدودیت جریان هوا مشخص می‌شود. تشدید حاد حملات از ویژگی‌های اصلی روند طبیعی COPD به شمار می‌آید و با افزایش موربیدیتی و مورتالیتی و پیشرفت بیماری همراه است. محدودیت مزمن جریان هوا در اثر تخریب ترکیبی از راه‌های هوایی کوچک (برونشیت) و پارانشیم (آمفیزم) ایجاد می‌شود، که می‌تواند بر فعالیت‌های روزمره و کیفیت کلی زندگی تأثیر بگذارد. در بیماران با دقت انتخاب شده مبتلا به COPD، استفاده طولانی‌مدت و پروفیلاکتیک از آنتی‌بیوتیک‌ها ممکن است باعث کاهش بار باکتریایی، التهاب مجاری هوایی، و دفعات تشدید حملات بیماری شود.
ارزیابی اثرات آنتی‌بیوتیک‌های پیشگیری کننده مختلف بر تشدید حملات بیماری، کیفیت زندگی، و عوارض جانبی جدی در افراد مبتلا به COPD در سه متاآنالیز شبکه‌ای (network meta-analysis; NMA) جداگانه، و ارائه جدول رتبه‌بندی از آنتی‌بیوتیک‌های شناسایی شده.
برای شناسایی کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) واجد شرایط، پایگاه ثبت تخصصی کارآزمایی‌های گروه راه‌های هوایی در کاکرین و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی را جست‌وجو کردیم. آخرین جست‌وجو در 22 ژانویه 2020 انجام شد.
ما RCTهایی را با طراحی موازی و حداقل 12 هفته طول دوره وارد کردیم که به ارزیابی تجویز طولانی‌مدت آنتی‌بیوتیک‌های پروفیلاکتیک در مقایسه با سایر آنتی‌بیوتیک‌ها، یا دارونما (placebo)، برای بیماران مبتلا به COPD پرداختند.
این مرور کاکرین داده‌های جفتی (pair-wise) را از دو مرور کاکرین قبلی جمع‌آوری و به‌روز کرد. جست‌وجوها به‌روز شده و مطالعات بیشتری وارد شدند. ما سه متاآنالیز شبکه‌ای جداگانه را در یک چارچوب Bayesian برای ارزیابی سه پیامد انجام دادیم: تشدید حملات بیماری، کیفیت زندگی، و عوارض جانبی جدی. برای کیفیت زندگی، داده‌ها را از پرسشنامه تنفسی سنت جورج (St George's Respiratory Questionnaire; SGRQ) جمع‌آوری کردیم. با استفاده از روش‌های تأیید شده قبلی، ساده‌ترین مدلی را انتخاب کردیم که بتواند داده‌ها را برای هر تجزیه‌و‌تحلیلی، به اندازه کافی متناسب کند. با در نظر گرفتن سهم مشارکت هر مطالعه در نتایج کلی و ساختار شبکه، با کمک تجزیهوتحلیل آستانه (threshold) نشان دادیم که کدام نتایج نسبت به سوگیری‌های (bias) بالقوه قوی هستند. رتبه‌بندی احتمال برای هر کلاس آنتی‌بیوتیکی برای تشدید حملات، کیفیت زندگی، و عوارض جانبی جدی انجام شد.
مشخصات مطالعات و شرکت‌کنندگان
هشت کارآزمایی در چندین سایت انجام شد که شامل کلینیک‌های بیمارستانی یا مراکز بهداشتی دانشگاهی بودند. هفت مورد کارآزمایی‌های تک-مرکزی بودند که در کلینیک‌های بیمارستانی انجام شدند. دو کارآزمایی شرایط انجام مطالعه را گزارش نکردند. طول دوره کارآزمایی‌ها از 12 تا 52 هفته متفاوت بود. بیشتر شرکت‌کنندگان بیماری متوسط تا شدید داشتند. میانگین سنی از 64 سال تا 73 سال بوده، و مردان سهم بیشتری را تشکیل دادند (51% تا 100%). حجم بازدمی اجباری در ثانیه اول (forced expiratory volume in one second; FEV₁) از 0.935 تا 1.36 لیتر گزارش شد. بیشتر شرکت‌کنندگان تشدیدهای قبلی حملات را ذکر کردند. داده‌های 12 مطالعه در NMAها گنجانده شدند (3405 شرکت‌کننده؛ 16 بازوی درمانی از جمله دارونما (placebo)). آنتی‌بیوتیک‌های پروفیلاکتیک ارزیابی شده، عبارت بودند از ماکرولیدها (آزیترومایسین و اریترومایسین)، تتراسایکلین‌ها (داکسی‌سایکلین‌ها)، کینولون‌ها (موکسی‌فلوکساسین) و ماکرولیدها به‌علاوه تتراسایکلین‌ها (روکسی‌ترومایسین به اضافه داکسی‌سایکلین).
خطر سوگیری و تجزیهوتحلیل آستانه
اکثر مطالعات در سراسر دامنه‌ها در معرض خطر پائین سوگیری قرار داشتند، به جز سوگیری تشخیص، که فقط هفت مطالعه برای آن با خطر پائین سوگیری ارزیابی شدند. در تجزیهوتحلیل آستانه برای تشدید حملات، تمام مقایسه‌هایی که در آن یک آنتی‌بیوتیک با آنتی‌بیوتیک دیگر مقایسه شدند، در تنوع نمونه‌گیری قوی بودند، به ویژه مقایسه‌های ماکرولید. مقایسه کلاس‌های آنتی‌بیوتیکی با دارونما به سوگیری بالقوه حساس بود، به ویژه ماکرولید در مقابل دارونما، بنابراین، هرگونه سوگیری در مقایسه احتمالا به نفع کلاس فعال تمام شد، بنابراین هرگونه تعدیل، تاثیر نسبی برآورد شده را به مقدار صفر نزدیک کرد، بنابراین ممکن است کینولون تبدیل شود به بهترین کلاس دارویی برای پیشگیری از تشدید حملات بیماری.
تشدیدهای حملات بیماری
نه مطالعه (2732 شرکت کننده) در این NMA گنجانده شدند (تشدیدهای حملات تحت عنوان زمان سپری شده تا اولین تشدید یا افرادی که یک یا چند مورد تشدید حملات داشتند، آنالیز شدند). ماکرولیدها و کینولون‌ها باعث کاهش تشدید حملات شدند. ماکرولیدها در مقایسه با دارونما تأثیر بیشتری در کاهش تشدیدهای بیماری داشتند (ماکرولیدها: نسبت خطر (HR): 0.67؛ 95% فاصله معتبر (CrI): 0.60 تا 0.75؛ کینولون‌ها: HR: 0.89؛ 95% CrI؛ 0.75 تا 1.04)، و این یعنی 127 مورد کمتر در هر 1000 مورد تشدید حملات با ماکرولیدها. تفاوت در تشدیدهای حملات بین تتراسایکلین‌ها و دارونما نامشخص بود (HR: 1.29؛ 95% CrI؛ 0.66 تا 2.41). ماکرولیدها در رتبه اول (95% CrI اول تا دوم)، و کینولون‌ها در رتبه دوم (95% CrI دوم تا سوم) قرار گرفتند. تتراسایکلین‌ها در رده چهارم جای داشتند، که نسبت به دارونما (رتبه سوم) پائین‌تر بودند. مطالعات مشارکت کننده در تجزیهوتحلیل آستانه با خطر پائین سوگیری در نظر گرفته شدند.
کیفیت زندگی (SGRQ)
هفت مطالعه (2237 شرکت‌کننده) وارد این NMA شدند. درمان با ماکرولید منجر به بهبود نمرات SGRQ در مقایسه با دارونما شد (تاثیر اثر ثابت-کلاس ثابت: تفاوت میانگین (MD): 2.30-؛ 95% CrI؛ 3.61- تا 0.99-)، اما تفاوت میانگین به حداقل تفاوت مهم بالینی (minimally clinical important difference; MCID) که معادل 4 امتیاز است، نرسید. تتراسایکلین‌ها و کینولون‌ها کیفیت زندگی را بیش از دارونما بهبود نمی‌بخشند، و ما تفاوتی را بین کلاس‌های مختلف آنتی‌بیوتیکی مشاهده نکردیم.
عوارض جانبی جدی
نه مطالعه (3180 شرکت‌کننده) وارد NMA شدند. ماکرولیدها احتمال بروز یک عارضه جانبی جدی را در مقایسه با دارونما کاهش می‌دهند (تاثیر اثر ثابت-کلاس ثابت: نسبت شانس (OR): 0.76؛ 95% CrI؛ 0.62 تا 0.93). احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در تاثیر کینولون در مقایسه با دارونما یا تتراسایکلین به‌علاوه ماکرولید در مقایسه با دارونما وجود داشت. احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در عوارض جانبی جدی بین کینولون‌ها یا تتراسایکلین به علاوه ماکرولید دیده می‌شود. با درمان ماکرولید در مقایسه با درمان دارونما، از هر 1000 بیمار، 49 مورد کمتر دچار یک عارضه جانبی جدی خواهند شد. ماکرولیدها در رتبه نخست، و پس از آن کینولون‌ها قرار دارند. تتراسایکلین رتبه بهتری نسبت به دارونما نداشت.
مقاومت دارویی
ده مطالعه مقاومت دارویی را گزارش کردند. به دلیل تنوع در معیارهای پیامد، نتایج ترکیب نشدند. تمامی مطالعات به این نتیجه رسیدند که تجویز آنتی‌بیوتیک پروفیلاکتیک با ایجاد مقاومت ضد-میکروبی همراه است.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.