چرا این سوال مهم است؟
آتروفی جغرافیایی نوعی بیماری چشمی است که منجر به از دست رفتن پیشرونده بینایی مرکزی می‌شود. این وضعیت شکل پیشرفته دژنراسیون ماکولار وابسته به سن (age-related macular degeneration; AMD) است، یک وضعیت دژنراتیو که معمولا در افراد بالای 50 سال ایجاد می‌شود. وضعیت مذکور ناحیه مرکزی (ماکولا) پشت چشم (شبکیه چشم (retina)) را تحت تاثیر قرار می‌دهد. دو نوع AMD وجود دارد: «مرطوب (wet)» و «خشک (dry)». در AMD مرطوب، خون از عروق خونی چشم نشت می‌کند، درحالی که در AMD خشک چنین اتفاقی رخ نمی‌دهد. آتروفی جغرافیایی مرحله پایانی AMD خشک است.
در حال حاضر، نمی‌دانیم که چگونه از بروز نقص بینایی ناشی از آتروفی جغرافیایی پیشگیری کرده یا آن را درمان کنیم. یک گزینه درمانی بالقوه، نوعی دارو به نام تعدیل کننده چرخه بینایی (visual cycle modulator) است. تعدیل کننده‌های چرخه بینایی، تجمع ماده سمی (لیپوفوشین (lipofuscin)) را در شبکیه چشم متوقف می‌کنند، و بنابراین ممکن است بتوانند سرعت از دست رفتن بینایی را در افراد مبتلا به این وضعیت کاهش دهند.
ما مروری را از شواهد به دست آمده از مطالعات پژوهشی انجام دادیم تا مزایا و خطرات استفاده از تعدیل کننده‌های چرخه بینایی را در درمان و پیشگیری از آتروفی جغرافیایی بررسی کنیم.
چگونه شواهد را شناسایی و ارزیابی کردیم؟
در ابتدا، تمام مطالعات مرتبط را در منابع علمی پزشکی جست‌وجو کردیم. سپس نتایج را با هم مقایسه کرده، و شواهد کلیه مطالعات را خلاصه کردیم. در نهایت، ارزیابی کردیم که شواهد چقدر مطمئن بودند. بدین منظور، عواملی را از قبیل نحوه انجام مطالعات، حجم نمونه مطالعه، و سازگاری یافته‌ها را در طول مطالعات در نظر گرفتیم. بر اساس ارزیابی‌ها، قطعیت شواهد را در سطوح بسیار پائین، پائین، متوسط یا بالا طبقه‌بندی کردیم.
ما چه چیزی را یافتیم؟
ما سه مطالعه را پیدا کردیم که در ایالات متحده آمریکا و آلمان انجام شده و در مجموع شامل 821 فرد مبتلا به AMD خشک پیشرفته بودند. هر سه مطالعه، مطالعات تصادفی‌سازی و کنترل شده بودند: مطالعات بالینی که در آنها افراد به‌طور تصادفی در یکی از دو یا چند گروه درمانی قرار می‌گیرند. محققان، شرکت‌کنندگان را به مدت 90 روز تا 24 ماه تحت درمان قرار دادند، و پس از پایان درمان بین هفت تا 30 روز آنها را پیگیری کردند. این مطالعات تاثیرات درمان دارونما (placebo) (قرص ساختگی) را در مقابل دو نوع مختلف از تعدیل کننده‌های چرخه بینایی مقایسه کردند: ایمیکسوستات (emixustat) (2 مطالعه) و فنرتینید (fenretinide) (1 مطالعه).
ایمیکسوستات در برابر دارونما
شواهدی با قطعیت پائین نشان دادند که در موارد زیر ممکن است تفاوتی اندک تا عدم تفاوت بین ایمیکسوستات و دارونما وجود داشته باشد:
• میانگین تغییر در نقص بینایی؛
• نسبت افرادی که مطابق نمودار بینایی 15 حرف یا بیشتر را از دست دادند؛ یا
• پیشرفت آتروفی جغرافیایی.
فنرتینید در برابر دارونما
شواهدی با قطعیت پائین نشان دادند که آتروفی جغرافیایی در افراد درمان شده با فنرتینید با دوز 300 میلی‌گرم در روز در مقایسه با دارونما ممکن است با سرعتی اندک کمتر پیشرفت کند. با این حال، مشخص نبود که این تفاوت آنقدر مهم بود که باعث ایجاد تفاوت در بیماران شود یا خیر.
عوارض جانبی (ناخواسته)
شواهدی با قطعیت متوسط تا پائین نشان دادند که:
• شایع‌ترین عوارض جانبی گزارش شده، تاخیر در انطباق با تاریکی و اختلال بینایی (مانند دید رنگی غیر-طبیعی، یا نقاط سیاه در میدان دید) بودند. این تاثیرات با اندازه دوز دارو افزایش یافت، و پس از پایان درمان از بین رفت.
• ایمیکسوستات احتمالا با عوارض جانبی غیر از مشکلاتی که چشم را تحت تاثیر قرار می‌دهند (مانند اختلال بینایی)، یا با عوارض جانبی جدی، همراه نبود.
• فنرتینید ممکن است با خارش پوست، یا بثورات پوستی همراه باشد.
ما چه چیزی را نیافتیم؟
ما هیچ مطالعه‌ای را پیدا نکردیم که تاثیرات تعدیل کننده‌های چرخه بینایی و دارونما را بر این موارد مقایسه کرده باشد:
• نسبت افرادی که مطابق نمودار بینایی 10 حرف یا بیشتر را از دست دادند؛
• میانگین تغییر در حساسیت ماکولا به نور؛ یا
• پیشرفت به سمت AMD پیشرفته در افراد مبتلا به مرحله اولیه یا متوسط AMD.
این یافته‌ها چه معنایی دارند؟
مرور ما از شواهد نشان می‌دهد که، در افراد مبتلا به AMD پیشرفته، تعدیل کننده‌های چرخه بینایی ممکن است منجر به تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در موارد زیر شوند:
• پیشرفت آتروفی جغرافیایی؛ و
• نقص بینایی.
با این حال، اعتماد ما به این یافته‌ها در سطح پائین است. در صورت در دسترس قرار گرفتن شواهد بیشتر، ممکن است نتایج مرور ما تغییر کنند.
این مرور تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد ارائه شده در این مرور کاکرین، تا ژانویه 2020 به‌روز است.
شواهد محدودی برای حمایت از تجویز تعدیل کننده‌های چرخه بینایی (ایمیکسوستات و فنرتینید) در درمان آتروفی جغرافیایی ایجاد شده به دلیل AMD وجود دارد. کاهش احتمالی بروز CNV مشاهده شده با فنرتینید، و به میزان کمتری، با ایمیکسوستات، نیاز به ارزیابی رسمی در مطالعات متمرکز دارد.
دژنراسیون ماکولار وابسته به سن (age-related macular degeneration; AMD) یک وضعیت بسیار شایع و رو به افزایش در جمعیت مسن است. اگرچه این وضعیت در مراحل اولیه موذیانه (پنهان (insidious)) است، AMD پیشرفته (انواع نئوواسکولار (neovascular) و آتروفیک (atrophic)) می‌تواند باعث نقص بینایی و بار (burden) اقتصادی قابل توجهی بر سیستم‌های سلامت در سراسر جهان شود. تاکنون هیچ درمان موثری برای شایع‌ترین نوع آن، یعنی آتروفی جغرافیایی (geographic atrophy)، شناخته نشده، درحالی که می‌توان AMD نئوواسکولار را با تزریق ضد-فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (anti-vascular endothelial growth factor; anti-VEGF) داخل زجاجیه‌ای درمان کرد. روند پیشرفت بیماری در آتروفی جغرافیایی کند است و بیماران تمایل دارند دید مرکزی خود را تا مراحل نهایی حفظ کنند. این تمایل، همراه با استفاده از روش‌های تصویربرداری مدرن، فرصت بزرگی را برای مداخله با روش‌های معتبر برای ارزیابی اثربخشی درمان فراهم می‌کند. از آنجا که آتروفی جغرافیایی یک وضعیت شایع و رو به افزایش است و هیچ مداخله موثری برای آن وجود ندارد، درمان‌های زیادی در حال بررسی هستند، که یکی از این درمان‌ها تعدیل کننده‌های چرخه بینایی است. در مطالعات پیش-بالینی نشان داده شده که این داروها باعث کاهش تجمع لیپوفوشین (lipofuscin) می‌شوند که منجر به انجام چندین کارآزمایی بالینی شده، که در اینجا مورد بررسی قرار گرفته‌اند.
ارزیابی اثربخشی و ایمنی تعدیل کننده‌های چرخه بینایی برای پیشگیری و درمان آتروفی جغرافیایی ثانویه تا AMD.
ما پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL) (که دربرگیرنده پایگاه ثبت کارآزمایی گروه چشم و بینایی در کاکرین است) (2020؛ شماره 1)؛ MEDLINE Ovid؛ Embase Ovid؛ Web of Science Core Collection؛ Scopus؛ وب‌سایت Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO)؛ ClinicalTrials.gov و WHO ICTRP را تا 11 ژانویه 2020 بدون اعمال محدودیت زبانی جست‌وجو کردیم. هم‌چنین با استفاده از فهرست منابع مرورها و مطالعات موجود و عملکرد جست‌وجوی منابع استناد شده (Cited Reference Search) در Web of Science، به جست‌وجوی مطالعات مرتبط بیشتری پرداختیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) و مطالعات شبه-تصادفی‌سازی شده و کنترل شده‌ای (در صورت موجود بودن) را وارد کردیم که تعدیل کننده‌های چرخه بینایی را با دارونما (placebo) یا عدم درمان (مشاهده) در افراد با تشخیص AMD (اولیه، متوسط یا آتروفی جغرافیایی) مقایسه کردند.
دو نویسنده به‌طور مستقل از هم خطر سوگیری (bias) را در مطالعات وارد شده ارزیابی و داده‌ها را استخراج کردند. هر دو نویسنده داده‌ها را وارد نرم‌افزار RevMan 5 کردند. اختلاف‌نظرها را از طریق بحث حل‌وفصل کردیم. قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) درجه‌بندی کردیم.
سه RCT را از ایالات متحده آمریکا را وارد کردیم؛ یکی از آنها سایت‌های بالینی در آلمان داشت. دو مطالعه ایمیکسوستات (emixustat) را با دارونما و مطالعه دیگر فنرتینید (fenretinide) را با دارونما مقایسه کردند. همه مطالعات یک چشم را از هر شرکت‌کننده در مطالعه به درمان اختصاص دادند، و ترکیب کردند، در مجموع 821 شرکت‌کننده با اکثریت قومی سفیدپوست (97.6%) داشتند. بر اساس روش‌های تصویربرداری معتبر، همه شرکت‌کنندگان مبتلا به آتروفی جغرافیایی ناشی از AMD تشخیص داده شدند. هر سه مطالعه عمدتا به دلیل عوارض جانبی چشمی ناشی از مصرف ایمیکسوستات و فنرتینید، در معرض خطر بالای سوگیری ریزش نمونه (attrition) قرار داشتند. فقط یک مطالعه را در نظر گرفتیم که فقط در یک حوزه (سوگیری ریزش نمونه) با خطر بالای سوگیری انجام و گزارش شد. دو مطالعه دیگر گزارش‌دهی ضعیفی داشتند و دارای خطر بالای سوگیری ریزش نمونه و سوگیری گزارش‌دهی بودند.
افراد مبتلا به آتروفی جغرافیایی درمان شده با ایمیکسوستات در مقایسه با افراد درمان شده با دارونما، ممکن است با تغییر بالینی مهمی در بهترین حدت بینایی اصلاح شده (best-corrected visual acuity; BCVA) بین خط پایه و 24 ماه روبه‌رو نشوند (تفاوت میانگین (MD): 1.9 با حروف Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.34- تا 6.14، شواهد با قطعیت پائین). ایمیکسوستات هم‌چنین ممکن است منجر به تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در از دست دادن 15 حرف ETDRS یا بیشتر از BCVA در مقایسه با دارونما در 24 ماه شود (16.4% در برابر 18%) (خطر نسبی (RR): 0.91؛ 95% CI؛ 0.59 تا 1.4، شواهد با قطعیت پائین). از نظر پیشرفت بیماری، ایمیکسوستات ممکن است منجر به تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در میزان رشد سالانه آتروفی جغرافیایی در مقایسه با دارونما شود (تفاوت میانگین (MD): 0.09 میلی‌متر2 در سال (95% CI؛ 0.26- تا 0.44، شواهد با قطعیت پائین).
هر سه مطالعه، حوادث جانبی هر دو دارو را گزارش کردند (ایمیکسوستات: شواهد با قطعیت متوسط؛ فنرتینید: شواهد با قطعیت پائین). حوادث جانبی عمده در اصل مرتبط با چشم بوده و با مکانیسم اثر داروها ارتباط داشتند. تاخیر در انطباق با تاریکی (ایمیکسوستات: %54.5؛ فنرتینید: %39.3) و کروماتوپسیا (chromatopsia) (ایمیکسوستات: %22.6؛ فنرتینید: %25.2) رایج‌ترین حوادث جانبی گزارش شده و شایع‌ترین دلایل برای خروج از کارآزمایی‌های مربوط به ایمیکسوستات بودند. این تاثیرات وابسته به دوز بوده و پس از قطع دارو برطرف شدند. هیچ حادثه جانبی سیستمیک خاصی در رابطه با مصرف ایمیکسوستات مشاهده نشد؛ فقط خارش و بثورات پوستی که ناشی از مصرف فنرتینید در نظر گرفته شدند. یک مطالعه با ایمیکسوستات، شش مورد مرگ‌ومیر را گزارش کرد که علت هیچ یک از آنها مربوط به دارو نبود.
هیچ یک از RCTهای وارد شده سایر پیامدهای از پیش تعیین شده را، از جمله نسبت شرکت‌کنندگانی که 10 حرف یا بیشتر را از دست دادند، و میانگین تغییر را در حساسیت ماکولار گزارش نکردند. ما قصد داشتیم تا پیشرفت را به سمت AMD پیشرفته (آتروفی جغرافیایی یا AMD نئوواسکولار) در مطالعات مربوط به پیشگیری، شامل شرکت‌کنندگان مبتلا به AMD اولیه یا متوسط بررسی کنیم، اما چنین مطالعاتی را شناسایی نکردیم.
دو مورد از مطالعات وارد شده یک پیامد اضافی را گزارش کردند - بروز کوروئیدال نئوواسکولاریزاسیون (choroidal neovascularisation; CNV) - که در پروتکل منتشرشده ما وجود نداشت. شروع CNV ممکن است در افرادی که با ایمیکسوستات (خطر نسبی (RR): 0.67؛ 95% CI؛ 0.27 تا 1.65، شواهد با قطعیت پائین)، یا فنرتینید (RR: 0.5؛ 95% CI؛ 0.26 تا 0.98، شواهد با قطعیت پائین) درمان شدند، در مقایسه با دارونما کاهش یابد اما شواهد نامطمئن بود. یک رابطه وابسته به دوز با ایمیکسوستات مشاهده شد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.