¿Qué tan efectivos son los moduladores del ciclo visual (un tipo de medicina) para prevenir y tratar la atrofia geográfica (una afección ocular degenerativa)?

¿Por qué es importante esta pregunta?
La atrofia geográfica es una afección ocular que lleva a la pérdida progresiva de la visión central. Es una forma avanzada de degeneración macular relacionada con la edad (DMS), una afección degenerativa que se suele desarrollar en personas mayores de 50 años. La afección afecta a la parte central (mácula) de la parte posterior del ojo (retina). Hay dos tipos de DMS: "húmeda" y "seca". En la DMS húmeda, los vasos sanguíneos del ojo gotean, mientras que en la DMS seca no lo hacen. La atrofia geográfica es una etapa tardía de la DMS seca.

Actualmente, no se sabe cómo prevenir o tratar la pérdida de la visión causada por la atrofia geográfica. Una posible opción de tratamiento es un tipo de medicamento llamado modulador del ciclo visual. Los moduladores del ciclo visual impiden que un material tóxico (lipofuscina) se acumule en la retina, por lo que pueden ser capaces de frenar la pérdida de la visión en personas con esta afección.

Se realizó una revisión de la evidencia de los estudios de investigación para determinar los efectos beneficiosos y los riesgos de los moduladores del ciclo visual para tratar y prevenir la atrofia geográfica.

¿Cómo se identificó y evaluó la evidencia?
Primero, se buscaron todos los estudios relevantes en la literatura médica. Luego se compararon los resultados y se resumió la evidencia de todos los estudios. Finalmente se evaluó la certeza de la evidencia. Para ello, se consideraron factores como la forma en que se realizaron los estudios, el tamaño de los mismos y la consistencia de los hallazgos entre los estudios. Según las evaluaciones, la evidencia se consideró de certeza muy baja, baja, moderada o alta.

¿Qué se encontró?
Se encontraron tres estudios realizados en los EE.UU. y Alemania que involucraron a un total de 821 personas con DMS seca avanzada. Todos fueron estudios controlados aleatorizados (estudios clínicos en los que las personas se asignan al azar a uno de dos o más grupos de tratamiento). Los investigadores trataron a los participantes entre 90 días y 24 meses, y les dieron seguimiento entre siete y 30 días una vez terminado el tratamiento. Los estudios compararon los efectos de un tratamiento con placebo (simulado) con dos moduladores diferentes del ciclo visual: emixustat (dos estudios) y fenretinida (un estudio).

Emixustat contra placebo

Evidencia de certeza baja indica que puede haber poca o ninguna diferencia entre el emixustat y el placebo cuando se considera:

• el cambio medio en la pérdida de la visión;
• la proporción de personas que perdieron 15 letras o más según una tabla de visión; o
• la progresión de la atrofia geográfica.

Fenretinida contra placebo

Evidencia de certeza baja indica que la atrofia geográfica puede progresar a un ritmo ligeramente más lento en las personas tratadas con fenretinida en una dosis de 300 mg por día en comparación con placebo. Sin embargo, no estuvo claro si esta diferencia fue lo suficientemente importante como para marcar una diferencia para los pacientes.

Efectos adversos (no deseados)

Evidencia de certeza moderada a baja indica que:

• los efectos adversos más frecuentes que se notificaron fueron la adaptación retardada a la oscuridad y las perturbaciones visuales (como la visión de color anormal o las zonas oscuras en el campo visual). Estos efectos aumentaron con el tamaño de la dosis de la medicina, y desaparecieron una vez terminado el tratamiento.
• Es probable que el emixustat no se asocie con efectos adversos distintos de los problemas que afectaban al ojo (como las perturbaciones visuales), ni con efectos adversos graves.
• La fenretinida se puede asociar con picor en la piel o con sarpullido.

¿Qué es lo que no se encontró?
No se encontraron estudios que compararan los efectos de los moduladores del ciclo visual con los de placebo en:

∙ la proporción de personas que perdieron 10 letras o más según una tabla de visión;
∙ el cambio medio en la sensibilidad de la mácula a la luz; o
∙ la progresión a la DMS avanzada en personas con DMS en etapa temprana o intermedia.

¿Qué significa esto?
La revisión de la evidencia indica que, en personas con DMS avanzada, los moduladores del ciclo visual pueden dar lugar a poca o ninguna diferencia en cuanto a:

• la progresión de la atrofia geográfica; y
• la pérdida de la visión.

La confianza en estos hallazgos es baja. Es probable que los resultados de esta revisión cambien cuando haya más evidencia disponible.

¿Cuál es el grado de actualización de esta revisión?
La evidencia de esta revisión Cochrane está actualizada hasta enero de 2020.

Conclusiones de los autores: 

Hay evidencia limitada que respalda el uso de moduladores del ciclo visual (emixustat y fenretinida) para el tratamiento de la atrofia geográfica establecida debido a la DMS. La posible reducción en la incidencia de NVC observada con la fenretinida y, en menor medida, con el emixustat, requiere una evaluación formal en estudios específicos.

Leer el resumen completo…
Antecedentes: 

La degeneración macular senil (DMS) es una afección muy prevalente en la población de edad avanzada cada vez más numerosa. Aunque es insidiosa en las primeras etapas, la DMS avanzada (formas neovascular y atrófica) puede causar una importante discapacidad visual y una carga económica a los sistemas de salud de todo el mundo. La forma más común, la atrofia geográfica, no tiene un tratamiento efectivo hasta la fecha, mientras que la DMS neovascular se puede tratar con inyecciones intravítreas de antifactor de crecimiento endotelial vascular (anti-VEGF). La atrofia geográfica es una enfermedad de progresión lenta y los pacientes tienden a conservar la visión central hasta las etapas finales. Esta tendencia, unida al uso de las modernas modalidades de diagnóstico por imagen, ofrece una gran oportunidad de intervenir con métodos validados para evaluar la eficacia del tratamiento. Debido a que la atrofia geográfica es una afección cada vez más frecuente sin una intervención efectiva, se investigan muchos tratamientos, uno de los cuales son los moduladores del ciclo visual. Se ha demostrado que estos medicamentos reducen la acumulación de lipofuscina en estudios preclínicos que han dado lugar a varios ensayos clínicos, que se examinan en el presente documento.

Objetivos: 

Evaluar la eficacia y la seguridad de los moduladores del ciclo visual para la prevención y el tratamiento de la atrofia geográfica secundaria a la DMS.

Métodos de búsqueda: 

Se realizaron búsquedas en el Registro Cochrane central de ensayos controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) (que contiene el Registro de ensayos del Grupo Cochrane de Salud ocular y de la visión [Cochrane Eyes and Vision]) (2020, número 1); MEDLINE Ovid; Embase Ovid; Web of Science Core Collection; Scopus; sitio web de la Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO); ClinicalTrials.gov y el ICTRP de la OMS hasta el 11 de enero de 2020 sin restricciones de idioma. También se realizaron búsquedas a partir de las listas de referencia de las revisiones y los estudios existentes y la función de búsqueda de referencias citadas en Web of Science para identificar otros estudios pertinentes.

Criterios de selección: 

Se incluyeron los ensayos controlados aleatorizados (ECA) y los estudios clínicos cuasialeatorizados (de estar disponibles) que compararon los moduladores del ciclo visual con placebo o ningún tratamiento (observación) en personas con diagnóstico de DMS (atrofia precoz, intermedia o geográfica).

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores, de forma independiente, evaluaron el riesgo de sesgo de los estudios incluidos y extrajeron los datos. Ambos autores introdujeron los datos en RevMan 5. Las discrepancias se resolvieron mediante discusión. La calidad general de la evidencia se evaluó mediante los criterios GRADE.

Resultados principales: 

Se incluyeron tres ECA de los EE.UU.; uno de ellos tenía sitios clínicos en Alemania. Dos estudios compararon el emixustat con placebo, mientras que el otro comparó la fenretinida con placebo. A todos se les asignó un ojo de estudio por participante y, en conjunto, tuvieron un total de 821 participantes con un origen étnico mayoritariamente blanco (97,6%). A todos los participantes se les diagnosticó atrofia geográfica debido a la DMS según modalidades validadas de diagnóstico por imagen. Los tres estudios tuvieron alto riesgo de sesgo de desgaste debido principalmente a los efectos adversos oculares del emixustat y la fenretinida. Se consideró que solo un estudio se realizó de forma adecuada y se informó con alto riesgo de sesgo en un solo dominio (sesgo de desgaste). Se consideró que los otros dos estudios tuvieron un informe deficiente y que tuvieron un alto riesgo de sesgo de desgaste y de notificación.

Las personas con atrofia geográfica tratadas con emixustat pueden no presentar un cambio clínicamente importante en la agudeza visual mejor corregida (AVMC) entre el inicio y los 24 meses en comparación con las personas tratadas con placebo (diferencia de medias [DM] 1,9 letras del Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS); intervalo de confianza [IC] del 95% -2,34 a 6,14, evidencia de certeza baja). El emixustat también puede dar lugar a poca o ninguna diferencia en la pérdida de 15 letras o más del ETDRS en la AVMC en comparación con placebo a los 24 meses (16,4% versus 18%) (razón de riesgos [RR] 0,91; IC del 95%: 0,59 a 1,4, evidencia de certeza baja). En cuanto a la progresión de la enfermedad, el emixustat puede dar lugar a poca o ninguna diferencia en la tasa de crecimiento anual de la atrofia geográfica en comparación con el placebo (diferencia de medias [DM] 0,09 mm2/año [IC del 95%: -0,26 a 0,44], evidencia de certeza baja).

Los tres estudios informaron sobre los eventos adversos de ambos fármacos (emixustat: evidencia de certeza moderada; fenretinida: evidencia de certeza baja). Los principales eventos adversos fueron de naturaleza ocular y asociados con el mecanismo de acción de los fármacos. La adaptación retardada a la oscuridad (emixustat: 54,5%; fenretinida: 39,3%) y la cromatopsia (emixustat: 22,6%; fenretinida: 25,2%) fueron los eventos adversos más frecuentes notificados, y fueron las razones más prevalentes para el abandono del estudio en los ensayos de emixustat. Estos efectos fueron dependientes de la dosis y se resolvieron después de la interrupción del fármaco. No hubo eventos adversos sistémicos específicos que se consideraran relacionados con el emixustat; solo se consideró que el prurito y la erupción se debían a la fenretinida. Un estudio de emixustat informó de seis muertes, ninguna de las cuales se consideró relacionada con el fármaco.

Ninguno de los ECA incluidos informó de los demás desenlaces preestablecidos, incluida la proporción de participantes que perdieron 10 letras o más, y el cambio medio en la sensibilidad macular. Se planificó investigar la progresión a la DMS avanzada (atrofia geográfica o DMS neovascular) en los estudios de prevención, que incluyeran participantes con DMS precoz o intermedia, pero no se identificaron dichos estudios.

Dos de los estudios incluidos informaron un desenlace adicional, la incidencia de neovascularización coroidea (NVC), que no figuraba en el protocolo publicado de esta revisión. La aparición de NVC se puede reducir en los pacientes tratados con emixustat, aunque la evidencia no estuvo clara (razón de riesgos [RR] 0,67; IC del 95%: 0,27 a 1,65, evidencia de certeza baja), o con fenretinida (RR 0,5; IC del 95%: 0,26 a 0,98, evidencia de certeza baja) en comparación con placebo. Se observó una relación dependiente de la dosis con el emixustat.

Notas de traducción: 

La traducción de las revisiones Cochrane ha sido realizada bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad del Gobierno de España. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con comunica@cochrane.es.

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