بار (burden) تهوع و استفراغ ناشی از شیمی‌درمانی، و چه درمانی به پیشگیری از بروز آن کمک می‌کند؟
حدود 70% تا 80% از بزرگسالان مبتلا به سرطان، با تهوع و استفراغ ناشی از شیمی‌درمانی (chemotherapy induces nausea and vomiting; CINV) دست‌وپنجه نرم می‌کنند. بسته به نوع شیمی‌درمانی، درمان می‌تواند باعث بروز حالت تهوع شدید یا با شدت متوسط شود (که از این به بعد HEC (شیمی‌درمانی شدیدا استفراغ‌زا؛ highly emetogenic chemotherapy) و MEC (شیمی‌درمانی نسبتا استفراغ‌زا؛ moderately emetogenic chemotherapy) نامیده می‌شوند). چندین ترکیب دارویی فواید زیادی را برای CINV میان بزرگسالان تحت درمان با HEC یا MEC نشان داده‌اند.
هدف از انجام این مرور چه بود؟
هدف ما مقایسه مزایا و مضرات ترکیبات مختلف دارویی در پیشگیری از بروز CINV میان بیماران دریافت کننده HEC یا MEC با استفاده از یک متاآنالیز شبکه‌ای (network meta-analysis)، و شناسایی رتبه‌بندی درمان بود. متاآنالیز شبکه‌ای، تکنیکی است برای مقایسه درمان‌های مختلف توصیف شده در کارآزمایی‌هایی که قبلا منتشر شده‌اند، حتی زمانی که کارآزمایی اصلی چنین مقایسه‌هایی را توصیف نمی‌کند.
چه مطالعاتی را بررسی کردیم؟
بانک‌های اطلاعاتی پزشکی منتخب و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌ها را تا اپریل 2021 جست‌وجو کردیم. مطالعاتی را وارد کردیم که به مقایسه ترکیبات مختلف دارویی در پیشگیری از بروز CINV میان بزرگسالان مبتلا به هر نوعی از سرطان و تحت درمان با HEC یا MEC پرداختند که معمولا در طبابت بالینی استفاده می‌شوند. به‌طور خاص، داروهای مهارکننده دو گیرنده بیوشیمیایی خاص (گیرنده نوروکینین و گیرنده سروتونین) را بررسی کردیم که باعث تحریک تهوع و استفراغ پس از شیمی‌درمانی می‌شوند. اثرات پیشگیرانه این درمان‌ها را طی پنج روز بررسی کردیم، یعنی دوره‌ای که پس از شروع شیمی‌درمانی، حداکثر شدت CINV و اوج‌های بیشتری از شدت آن دیده می‌شوند.
نتایج کلیدی ما...
... برای افراد تحت درمان با HEC
ما 73 مطالعه را پیدا کردیم که تجربه 25,275 شرکت‌کننده را گزارش کرده و 14 ترکیب درمانی مورد نظر را مقایسه کردند.
مزایا. طی پنج روز، درمان‌های بررسی شده، به پیشگیری از بروز استفراغ به‌طور متوسط در 60% تا 81% از افراد کمک کردند. این افراد همچنین نیازی به مصرف داروهای نجات نداشتند، که در صورت بروز حالت تهوع و استفراغ حتی اگر درمان پیشگیرانه ارائه شده باشد، استفاده می‌شوند. نتایج آنالیز ما برخی تفاوت‌ها را در اثربخشی درمان‌های مختلف نشان می‌دهند، اما در کل شواهدی را با قطعیت پائین یافتیم که این تفاوت‌ها در مشاهدات دنیای واقعی منعکس می‌شوند.
آسیب‌ها. ما تخمین زدیم که 1% تا 4% از افراد دچار عوارض جانبی جدی می‌شوند. تفاوت‌ها میان درمان‌ها کوچک بودند.
... برای افراد تحت درمان با MEC
تعداد 38 مطالعه را یافتیم که تجربه 12,038 شرکت‌کننده را گزارش کرده و 15 ترکیب درمانی مورد نظر ما را مقایسه کردند.
مزایا. طی پنج روز، درمان‌های بررسی شده برای پیشگیری از بروز استفراغ، به‌طور متوسط به 43% تا 72% بیماران کمک کردند. آنها نیازی به مصرف داروهای نجات (rescue medicine) نیز پیدا نکردند. نتایج آنالیز ما تفاوت‌هایی را در اثربخشی درمان‌های مختلف نشان می‌دهند، اما به‌طور کلی، شواهدی را با قطعیت پائین داشتیم که این تفاوت‌ها در مشاهدات دنیای واقعی منعکس می‌شوند.
آسیب‌ها. مطالعات اندکی عوارض جانبی جدی را گزارش کردند. این مطالعات متذکر شدند که به‌طور متوسط 15% تا 18% از بیماران دچار چنین عوارضی می‌شوند. تفاوت‌ها بین درمان‌ها ناچیز بودند. با این حال، فکر می‌کنیم که انجام تحقیقات در آینده برای منتفی دانستن تفاوت‌های بالقوه بین درمان‌ها مورد نیاز است.
قطعیت یافته‌ها
به ارزیابی اطمینان خود به تفاوت‌های دیده شده میان درمان‌ها پرداختیم. شواهدی را با قطعیت پائین یا بسیار پائین یافتیم که یک درمان بهتر یا بدتر از دیگری در پیشگیری از بروز CINV است. اعتماد ما به تفاوت‌های میان نتایج آماری عمدتا محدود بود، زیرا اندازه‌گیری‌های تغییرات از هم فاصله زیادی داشته و هم شامل مزایا بودند و هم معایب بالقوه، اگرچه معیارهای دقت، تاثیری اندک یا عدم تاثیر را نشان دادند. همچنین محدودیت‌هایی را در برخی از مطالعات وارد شده شناسایی کردیم، که اعتماد ما را به اثرات درمان بیشتر از قبل محدود کرد. این امر عمدتا زمانی رخ داد که پرسنل مطالعه و شرکت‌کنندگان می‌دانستند کدام درمان تجویز شده و بنابراین ممکن است به مداخله برنامه‌ریزی شده پایبند نباشند، یا احتمالا اثرات متفاوتی را درک یا گزارش کنند.
نتیجه‌گیری‌های ما
نتایج آنالیز ما نشان می‌دهند که هیچ ترکیب دارویی در پیشگیری از بروز CINV در افراد تحت درمان با HEC یا MEC بر دیگری برتری ندارد. با این حال، نتایج حاکی از آن هستند که انتخاب داروهایی که گیرنده سروتونین را هدف قرار می‌دهند ممکن است بر اثربخشی مداخله تاثیر بگذارند، صرف‌نظر از اینکه با یا بدون دارویی که گیرنده نوروکینین را هدف قرار می‌دهد، تجویز شوند. با این حال، هنگام تفسیر این نتایج، برای خواننده مهم است که بداند این نوع تحلیل‌های چند-مقایسه‌ای جایگزین مقایسه‌های سر-به-سر نیستند، و نتایج به دست آمده لزوما وجود تفاوت‌هایی را منتفی نمی‌دانند که ممکن است برای برخی از افراد از نظر بالینی مرتبط باشند.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا 2 فوریه 2021 به‌روز است.
این زمینه از مراقبت‌های حمایتی سرطان به خوبی مورد تحقیق و بررسی قرار گرفته است. با این حال، داروها یا ترکیبات دارویی جدید به‌طور مداوم در حال ظهور هستند و نیازمند تحقیق و ارزیابی سیستماتیک بیشتر.
برای افراد تحت درمان با HEC، شواهد سنتز شده یک درمان را در پیشگیری و کنترل تهوع و استفراغ ناشی از شیمی‌درمانی برتر از دیگری نمی‌داند.
برای بیماران تحت درمان با MEC، شواهد سنتز شده برتری را برای درمان‌هایی شامل مهارکننده‌های NK₁ و 5-HT₃ در مقایسه با درمان‌هایی که فقط شامل مهارکننده‌های 5-HT₃ هستند، نشان نمی‌دهد. در عوض، نتایج NMA ما حاکی از آن هستند که انتخاب مهارکننده 5-HT₃ ممکن است بر اثربخشی درمان در پیشگیری از بروز CINV تاثیر بگذارد.
هنگام تفسیر نتایج این مرور سیستماتیک، برای خواننده مهم است که بداند NMAها، جایگزینی برای مقایسه‌های مستقیم سر-به-سر نیستند، و نتایج NMA لزوما رد کننده تفاوت‌هایی نیستند که می‌توانند برای برخی از بیماران از نظر بالینی مرتبط باشند.
حدود 70% تا 80% از بزرگسالان مبتلا به سرطان، دچار تهوع و استفراغ ناشی از شیمی‌درمانی (chemotherapy-induced nausea and vomiting; CINV) می‌شوند. CINV یکی از ناراحت‌کننده‌ترین نشانه‌های مرتبط با درمان سرطان بوده و با کاهش پایبندی به ادامه دریافت شیمی‌درمانی همراه است. ترکیب آنتاگونیست‌های گیرنده 5-هیدروکسی‌تریپتامین-3؛ (5-HT₃) با کورتیکواستروئیدها یا علاوه بر آن با آنتاگونیست‌های گیرنده نوروکینین-1 (NK₁) در پیشگیری از بروز CINV میان بزرگسالان تحت درمان با شیمی‌درمانی شدیدا استفراغ‌زا (highly emetogenic chemotherapy; HEC) یا شیمی‌درمانی نسبتا استفراغ‌زا (moderately emetogenic chemotherapy; MEC) موثر هستند. گزینه‌های درمانی مختلفی در دسترس قرار دارند، اما مقایسه‌های مستقیم سر-به-سر امکان مقایسه همه درمان‌ها را در مقابل یکدیگر نمی‌دهند.
• در بزرگسالان مبتلا به سرطان تو-پُر (solid) یا بدخیمی خونی تحت درمان با HEC
- مقایسه اثرات ترکیبات درمان‌های ضد-استفراغ از جمله آنتاگونیست‌های گیرنده NK₁، آنتاگونیست‌های گیرنده 5-HT₃، و کورتیکواستروئیدها بر پیشگیری از بروز فاز حاد (روز 1)، فاز تاخیری (روزهای 2 تا 5)، و کلی (روزهای 1 تا 5) تهوع و استفراغ ناشی از شیمی‌درمانی در یک متاآنالیز شبکه‌ای (network meta-analysis; NMA)
- ایجاد یک رتبه‌بندی درمانی معنادار از نظر بالینی با توجه به بی‌خطری (safety) و اثربخشی درمان
• در بزرگسالان مبتلا به سرطان تو-پُر یا بدخیمی خونی تحت درمان با MEC
- مقایسه اینکه در متاآنالیز شبکه‌ای، ترکیبات درمانی ضد-استفراغ شامل آنتاگونیست‌های گیرنده NK₁، آنتاگونیست‌های گیرنده 5-HT₃، و کورتیکواستروئیدها برای پیشگیری از بروز فاز حاد (روز 1)، فاز تاخیری (روزهای 2 تا 5)، و کلی (روزهای 1 تا 5) تهوع و استفراغ ناشی از شیمی‌درمانی برتر از ترکیبات درمانی شامل آنتاگونیست‌های گیرنده 5-HT₃ و کورتیکواستروئیدها به‌تنهایی هستند یا خیر.
- ایجاد یک رتبه‌بندی درمانی معنادار از نظر بالینی با توجه به بی‌خطری (safety) و اثربخشی درمان
برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) به جست‌وجو در CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase، خلاصه مقالات کنفرانس‌ها، و پایگاه‌های ثبت مطالعات از سال 1988 تا فوریه 2021 پرداختیم.
RCTهایی را شامل بزرگسالان مبتلا به هر نوعی از سرطان و تحت درمان با HEC یا MEC (طبق آخرین تعریف) وارد کردیم که به مقایسه درمان‌های ترکیبی مهارکننده‌های NK₁ و 5-HT₃ و کورتیکواستروئیدها به منظور پیشگیری از بروز CINV پرداختند.
از روش‌های استاندارد روش‌شناسی مورد نظر کاکرین استفاده کردیم.
تاثیرات درمان را به صورت خطر نسبی (RR) ارائه دادیم. پیامدهای اولیه عبارت بودند از کنترل کامل استفراغ در طول فازهای تاخیری و کلی، کنترل کامل تهوع در طول فاز کلی، کیفیت زندگی، عوارض جانبی جدی (serious adverse event; SAE)، و مورتالیتی حین انجام مطالعه. درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) را بررسی کرده و 12 جدول «خلاصه‌ای از یافته‌ها» را ایجاد کردیم. نتایج مهم‌ترین پیامدها را، یعنی کنترل کامل استفراغ در طول فاز کلی و SAEها، در چکیده این مقاله گزارش می‌کنیم. برای ایجاد یک تصویر جامع از نتایج، اپرپیتانت (aprepitant) را همراه با گرانیسترون (granisetron) به عنوان درمان مرجع نمونه برای HEC، و گرانیسترون را به عنوان درمان مرجع نمونه برای MEC به‌طور تصادفی انتخاب کردیم.
شیمی‌درمانی شدیدا استفراغ‌زا (HEC)
73 مطالعه را با حضور 25,275 شرکت‌کننده وارد کردیم که 14 ترکیب درمانی را متشکل از مهارکننده‌های NK₁ و 5-HT₃ مقایسه کردند. تمام ترکیبات درمانی در برگیرنده کورتیکواستروئیدها بودند.
کنترل کامل استفراغ در طول فاز کلی
تخمین زده شد که 704 نفر در هر 1000 شرکت‌کننده با درمان اپرپیتانت + گرانیسترون به کنترل کامل استفراغ در فاز کلی درمان (یک تا پنج روز) دست می‌یابند. شواهد حاصل از NMA (39 RCT؛ 21,642 شرکت‌کننده؛ 12 ترکیب درمانی با مهارکننده‌های NK₁ و 5-HT₃) نشان می‌دهد که ترکیبات دارویی زیر برای کنترل کامل استفراغ در طول فاز کلی درمان (یک تا پنج روز) موثرتر از تجویز اپرپیتانت + گرانیسترون هستند: فوسنتوپیتانت (fosnetupitant) + پالونوسترون (palonosetron) (810 در هر 1000؛ RR: 1.15؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.97 تا 1.37؛ شواهد با قطعیت متوسط)، اپرپیتانت + پالونوسترون (753 در هر 1000؛ RR: 1.07؛ 95% CI؛ 1.98 تا 1.18؛ شواهد با قطعیت پائین)، اپرپیتانت + راموسترون (ramosetron) (753 در هر 1000؛ RR: 1.07؛ 95% CI؛ 0.95 تا 1.21؛ شواهد با قطعیت پائین)، و فوساپرپیتانت (fosaprepitant) + پالونوسترون (746 در هر 1000؛ RR: 1.06؛ 95% CI؛ 0.96 تا 1.19؛ شواهد با قطعیت پائین).
نتوپیتانت (netupitant) + پالونوسترون (704 در هر 1000؛ RR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.93 تا 1.08؛ شواهد با قطعیت بالا)، و فوساپرپیتانت + گرانیسترون (697 در هر 1000؛ RR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.93 تا 1.06؛ شواهد با قطعیت بالا) در مقایسه با اپرپیتانت + گرانیسترون تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر کنترل کامل استفراغ در طول فاز کلی درمان (یک تا پنج روز) بر جای می‌گذارند.
شواهد بیشتر حاکی از آن است که ترکیبات دارویی زیر در کنترل کامل استفراغ در طول فاز کلی درمان (یک تا پنج روز) کمتر از اپرپیتانت + گرانیسترون موثر هستند (به ترتیب با کاهش اثربخشی): اپرپیتانت + اوندانسترون (ondansetron) (676 در هر 1000؛ RR: 0.96؛ 95% CI؛ 0.88 تا 1.05؛ شواهد با قطعیت پائین)، فوساپرپیتانت + اوندانسترون (662 در هر 1000؛ RR: 0.94؛ 95% CI؛ 0.85 تا 1.04؛ شواهد با قطعیت پائین)، کاسوپیتانت (casopitant) + اوندانسترون (634 در هر 1000؛ RR: 0.90؛ 95% CI؛ 0.79 تا 1.03؛ شواهد با قطعیت متوسط)، رولاپیتانت (rolapitant) + گرانیسترون (627 در هر 1000؛ RR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.78 تا 1.01؛ شواهد با قطعیت متوسط)، و رولاپیتانت + اوندانسترون (598 در هر 1000؛ RR: 0.85؛ 95% CI؛ 0.65 تا 1.12؛ شواهد با قطعیت پائین).
ما نتوانستیم دو ترکیب درمانی (ازلوپیتانت (ezlopitant) + گرانیسترون، آپرپیتانت + تروپیسترون (tropisetron)) را برای این پیامد در NMA بگنجانیم زیرا مقایسه‌های مستقیم وجود نداشتند.
عوارض جانبی جدی
تخمین زده شد که 35 نفر در هر 1000 شرکت‌کننده هنگام درمان با آپرپیتانت + گرانیسترون دچار هر گونه SAE می‌شوند. شواهد به دست آمده از NMA (23 RCT؛ 16,065 شرکت‌کننده؛ 11 ترکیب درمانی) نشان می‌دهد که شرکت‌کنندگان کمتری با ترکیبات دارویی زیر در مقایسه با اپرپیتانت + گرانیسترون دچار SAE می‌شوند: فوساپرپیتانت + اوندانسترون (8 در هر 1000؛ RR: 0.23؛ 95% CI؛ 0.05 تا 1.07؛ شواهد با قطعیت پائین)، کاسوپیتانت + اوندانسترون (8 در هر 1000؛ RR: 0.24؛ 95% CI؛ 0.04 تا 1.39؛ شواهد با قطعیت پائین)، نتوپیتانت + پالونوسترون (9 در هر 1000؛ RR: 0.27؛ 95% CI؛ 0.05 تا 1.58؛ شواهد با قطعیت پائین)، فوساپرپیتانت + گرانیسترون (13 در هر 1000؛ RR: 0.37؛ 95% CI؛ 0.09 تا 1.50؛ شواهد با قطعیت پائین)، و رولاپیتانت + گرانیسترون (20 در هر 1000؛ RR: 0.57؛ 95% CI؛ 0.19 تا 1.70؛ شواهد با قطعیت پائین).
شواهد در مورد تاثیرات درمانی اپرپیتانت + اوندانسترون (8 در هر 1000؛ RR: 0.22؛ 95% CI؛ 0.04 تا 1.14؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، اپرپیتانت + راموسترون (11 در هر 1000؛ RR: 0.31؛ 95% CI؛ 0.05 تا 1.90؛ شواهد با قطعیت پائین)، فوساپرپیتانت + پالونوسترون (12 در هر 1000؛ RR: 0.35؛ 95% CI؛ 0.04 تا 2.95؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، فوسنتوپیتانت + پالونوسترون (13 در هر 1000؛ RR: 0.36؛ 95% CI؛ 0.06 تا 2.16؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، و اپرپیتانت + پالونوسترون (17 در هر 1000؛ RR: 0.48؛ 95% CI؛ 0.05 تا 4.78؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) بر خطر بروز SAEها به ترتیب در مقایسه با اپرپیتانت + گرانیسترون بسیار نامطمئن است.
ما نتوانستیم سه ترکیب درمانی (ازلوپیتانت + گرانیسترون، اپرپیتانت + تروپیسترون، رولاپیتانت + اوندانسترون) را برای این پیامد در NMA بگنجانیم زیرا مقایسه‌های مستقیم وجود نداشتند.
شیمی‌درمانی نسبتا استفراغ‌زا (MEC)
تعداد 38 مطالعه را با حضور 12,038 شرکت‌کننده وارد کردیم که در مورد 15 ترکیب درمانی با مهارکننده‌های NK₁ و 5-HT₃، یا فقط مهارکننده‌های 5-HT₃، به ارائه گزارش پرداختند. تمام ترکیبات درمانی در برگیرنده کورتیکواستروئیدها بودند.
کنترل کامل استفراغ در طول فاز کلی
ما تخمین زدیم که 555 نفر در هر 1000 شرکت‌کننده تحت درمان با گرانیسترون به کنترل کامل استفراغ در فاز کلی درمان (یک تا پنج روز) دست می‌یابند. شواهد حاصل از NMA (22 RCT؛ 7800 شرکت‌کننده؛ 11 ترکیب درمانی) نشان می‌دهد که ترکیبات دارویی زیر در کنترل کامل استفراغ در طول فاز کلی درمان (یک تا پنج روز) موثرتر از تجویز گرانیسترون هستند: اپرپیتانت + پالونوسترون (716 در هر 1000؛ RR: 1.29؛ 95% CI؛ 1.00 تا 1.66؛ شواهد با قطعیت پائین)، نتوپیتانت + پالونوسترون (694 در هر 1000؛ RR: 1.25؛ 95% CI؛ 0.92 تا 1.70؛ شواهد با قطعیت پائین)، و رولاپیتانت + گرانیسترون (660 در هر 1000؛ RR: 1.19؛ 95% CI؛ 1.06 تا 1.33؛ شواهد با قطعیت بالا).
تجویز پالونوسترون (588 در هر 1000؛ RR: 1.06؛ 95% CI؛ 0.85 تا 1.32؛ شواهد با قطعیت پائین) و ترکیب اپرپیتانت + گرانیسترون (577 در هر 1000؛ RR: 1.06؛ 95% CI؛ 0.85 تا 1.32؛ شواهد با قطعیت پائین) ممکن است پاسخ درمانی کامل را در فاز کلی درمان (یک تا پنج روز)، به ترتیب در مقایسه با گرانیسترون، افزایش داده یا تاثیری نداشته باشند. آزاسترون (azasetron) (560 در هر 1000؛ RR: 1.01؛ 95% CI؛ 0.76 تا 1.34؛ شواهد با قطعیت پائین) می‌تواند در مقایسه با گرانیسترون، تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در پاسخ درمانی کامل در فاز کلی درمان (یک تا پنج روز) ایجاد کند.
شواهد بیشتر حاکی از آن است که ترکیبات دارویی زیر در کنترل کامل استفراغ در طول فاز کلی درمان (یک تا پنج روز) اثربخشی کمتری از گرانیسترون دارند (به ترتیب با کاهش اثربخشی): فوساپرپیتانت + اوندانسترون (500 در هر 1000؛ RR: 0.90؛ 95% CI؛ 0.66 تا 1.22؛ شواهد با قطعیت پائین)، اپرپیتانت + اوندانسترون (477 در هر 1000؛ RR: 0.86؛ 95% CI؛ 0.64 تا 1.17؛ شواهد با قطعیت پائین)، کاسوپیتانت + اوندانسترون (461 در هر 1000؛ RR: 0.83؛ 95% CI؛ 0.62 تا 1.12؛ شواهد با قطعیت پائین)، و اوندانسترون (433 در هر 1000؛ RR: 0.78؛ 95% CI؛ 0.59 تا 1.04؛ شواهد با قطعیت پائین).
ما نتوانستیم پنج ترکیب درمانی (فوساپرپیتانت + گرانیسترون، آزاسترون، دولاسترون (dolasetron)، راموسترون، تروپیسترون) را برای این پیامد در NMA بگنجانیم زیرا مقایسه‌های مستقیم وجود نداشتند.
عوارض جانبی جدی
ما برآورد کردیم که 153 نفر در هر 1000 شرکت‌کننده تحت درمان با گرانیسترون دچار هرگونه SAE می‌شوند. شواهد حاصل از مقایسه جفتی (pair-wise) (1 RCT؛ 1344 شرکت‌کننده) نشان می‌دهد که احتمالا شرکت‌کنندگان بیشتری هنگام درمان با رولاپیتانت + گرانیسترون دچار SAE می‌شوند (176 در هر 1000؛ RR: 1.15؛ 95% CI؛ 0.88 تا 1.50؛ شواهد با قطعیت پائین). به دلیل عدم وجود مقایسه‌های مستقیم، انجام NMA برای این پیامد امکان‌پذیر نبود.
قطعیت شواهد
دلیل اصلی ما برای کاهش سطح قطعیت شواهد، وجود عدم-دقت جدی یا بسیار جدی بود (مثلا به دلیل 95% CI گسترده که از پیوستگی (unity) نتایج رد شده یا شامل آن می‌شد، تعداد اندک حوادث که منجر به 95% CI گسترده شد، یا حجم کوچک اطلاعات). دلایل بیشتر برای کاهش رتبه مقایسه‌ها یا کل شبکه‌ها بازمی‌گشت به وجود برخی محدودیت‌های جدی مطالعه ناشی از خطر بالای سوگیری (bias) یا حضور ناهمگونی متوسط درون شبکه‌ها.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.