چرا این مرور مهم است؟
افراد مبتلا به اختلال هراس (panic disorder) عمیقا تحت تاثیر این بیماری قرار می‌گیرند و اغلب با چالش‌هایی در زمینه کار، تحصیل و زندگی اجتماعی یا خانوادگی مواجه می‌شوند. ما خواستیم این مساله را ارزیابی کنیم که کدام داروها، در صورت وجود، موثرترین و بی‌خطرترین در این زمینه هستند. به ویژه، هدف ما ارزیابی این موضوع بود که یافته‌های متاآنالیز شبکه به اندازه کافی معتبر هستند تا بهترین داروها را شناسایی کنیم و کیفیت مراقبت را بهبود بخشیم یا خیر. این آنالیزها همچنین پیشنهادهایی را برای انجام پژوهش‌های آتی به منظور کاهش عدم قطعیت‌های کلیدی در شواهد ارائه کرده‌اند.
چه افرادی به این پژوهش علاقه‌مند خواهند بود؟
پژوهش در این مرور کاکرین به موارد زیر توجه خواهد کرد:
- افرادی که سیاست‌ها را تعیین می‌کنند و بر تصمیم‌گیری‌های مربوط به تجویز دارو برای اختلال هراس تاثیر می‌گذارند؛
- افرادی که این داروها را برای افراد مبتلا به اختلال هراس تجویز می‌کنند؛
- افراد مبتلا به اختلال هراس؛
- افرادی که از این بیماران حمایت و مراقبت می‌کنند.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
ما خواستیم بدانیم که داروهای ضدافسردگی، بنزودیازپین‌ها (benzodiazepines) و آزاپیرون‌ها (azapirones) تا چه اندازه برای بهبود نشانه‌های اختلال هراس در بزرگسالان (یعنی افراد در سنین 18 سال یا بالاتر) خوب عمل می‌کنند.
قصد داشتیم بدانیم که این داروها چه تاثیری بر موارد زیر دارند:
- نشانه‌های اختلال هراس؛
- خروج از مطالعات، به عنوان معیاری از عوارض جانبی دارو؛
- ریکاوری یا نقاهت: دیگر با معیارهای تشخیص اختلال هراس مطابقت ندارد؛
- پاسخ به درمان یا بهبودی: نمرات در مقیاسی که نشان‌دهنده کاهش مهم در نشانه‌های هراس یا عدم ابتلا به هراس است؛
- کاهش فراوانی حملات هراس؛
- کاهش آگورافوبیا (agoraphobia) (ترس از قرار گرفتن در موقعیت‌هایی که ممکن است فرار از آن دشوار باشد یا اگر مشکلی پیش بیاید، کمک در دسترس نباشد).
ما چه کاری را انجام دادیم؟
برای یافتن تمام مطالعات مرتبط، به جست‌وجو در بانک‌های اطلاعاتی الکترونیکی و پایگاه‌های ثبت مطالعات پرداختیم. فقط کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده‌ای (نوعی مطالعه که در آن شرکت‌کنندگان با استفاده از یک روش تصادفی به یک گروه درمانی اختصاص داده می‌شوند) را وارد کردیم که درمان با داروهای ضدافسردگی، بنزودیازپین‌ها و دارونما (placebo) را در بزرگسالان با تشخیص اختلال هراس با یا بدون آگورافوبیا مقایسه کردند. فقط مطالعاتی را وارد کردیم که در آنها بیماران و متخصصان بالینی نمی‌دانستند کدام درمان را دریافت کرده‌اند. تعداد 70 مطالعه را با مجموع 12,703 شرکت‌کننده در این مرور وارد کردیم. تاریخ جست‌وجو 26 می 2022 بود.
شواهد حاصل از این مرور به ما چه می‌گوید؟
- به این نتیجه رسیدیم که بیشتر داروها ممکن است در پیامد پاسخ موثرتر از دارونما باشند. به ویژه دیازپام (diazepam)، آلپرازولام (alprazolam)، کلونازپام (clonazepam)، پاروکستین (paroxetine)، ونلافاکسین (venlafaxine)، کلومیپرامین (clomipramine)، فلوکستین (fluoxetine) و آدینازولام (adinazolam) قوی‌ترین تاثیر را نشان دادند. همچنین، خطر انصراف از ادامه درمان با بیشتر داروها، کمتر از دارونما یا مشابه آن بود. آلپرازولام و دیازپام با نرخ کمتر انصراف از ادامه درمان نسبت به دارونما همراه بودند و به عنوان قابل تحمل‌ترین داروهای تحت بررسی رتبه‌بندی شدند.
- بیشتر داروها ممکن است در کاهش نشانه‌های اختلال پانیک موثرتر از دارونما بوده باشند و تاثیرات آنها از نظر بالینی معنی‌دار بود. از نظر کاهش نمرات مقیاس هراس، بروفارومین (brofaromine)، کلونازپام و ریبوکستین (reboxetine) در مقایسه با دارونما موجب بیشترین کاهش در نشانه‌های هراس شدند، اما نتایج بر یک کارآزمایی یا کارآزمایی‌های بسیار کوچک استوار بودند. از لحاظ پیامد فراوانی حملات هراس، فقط کلونازپام و آلپرازولام کاهش زیادی را در دفعات حملات در مقایسه با دارونما نشان دادند. بیشترین کاهش در نشانه‌های آگورافوبیا با سیتالوپرام (citalopram)، ریبوکستین، اس‌سیتالوپرام (escitalopram)، کلومیپرامین و دیازپام در مقایسه با دارونما مشاهده شد.
- اگر کلاس‌های دارویی را با هم در نظر بگیریم (مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (selective serotonin reuptake inhibitors; SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین- نوراپی‌نفرین (serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors; SNRIs)، داروهای ضدافسردگی سه‌حلقه‌ای (tricyclic antidepressants; TCAs)، مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز (monoamine oxidase inhibitors; MAOIs) و بنزودیازپین‌ها)، همه کلاس‌های دارویی موثرتر از دارونما بودند. TCAها به عنوان موثرترین کلاس دارویی طبقه‌بندی شدند و پس از بنزودیازپین‌ها و MAOIها جای گرفتند. SSRIها به عنوان یک کلاس دارویی به‌طور میانگین در رتبه پنجم قرار گرفتند، در حالی که SNRIها پائین‌ترین رتبه را به دست آوردند.
- اگر کلاس‌های دارویی برای پیامد پاسخ به درمان با یکدیگر مقایسه شوند، تفاوتی میان کلاس‌ها مشاهده نمی‌شود. برای پیامد انصراف از ادامه درمان، بنزودیازپین‌ها تنها کلاس مرتبط با نرخ کمتر انصراف از ادامه درمان در مقایسه با دارونما بودند و از نظر تحمل‌پذیری در رتبه اول قرار گرفتند. دیگر کلاس‌های دارویی هیچ تفاوتی را در میزان انصراف از ادامه درمان در مقایسه با دارونما نشان ندادند.
- ذکر این نکته مهم است که در حالی که سطح کیفیت مطالعاتی که به مقایسه داروهای ضدافسردگی با دارونما پرداختند قابل قبول بود، سطح کیفیت مطالعاتی که بنزودیازپین‌ها را با دارونما و داروهای ضدافسردگی مقایسه کردند، پائین بود. این امر ممکن است قطعیت نتایج را محدود کند.
- این مرور محدودیت‌هایی دارد زیرا بر مطالعات کوتاهمدت استوار است.
در گام بعدی چه اقدامی باید صورت گیرد؟
- تقریبا تمام مطالعات مورد بررسی در این متاآنالیز شبکه، کوتاهمدت بودند. در مورد بنزودیازپین‌ها بحث‌های زیادی در مورد امکان استفاده از آنها در طولانی‌مدت وجود داشته است، زیرا این داروها مستعد سوء‌مصرف هستند و احتمال ایجاد تحمل (کاهش اثر دارو با مصرف طولانی‌مدت) وجود دارد. انجام پژوهش‌های بیشتری در مورد تاثیرات طولانی‌مدت آنها (یعنی بیشتر از هشت هفته و شاید تا یک سال) مورد نیاز است.
- ارزیابی سیستماتیک کارآمدی داروها در مقایسه با درمان‌های گفتاری، شاید در یک متاآنالیز شبکه، مهم خواهد بود. به نظر می‌رسد داده‌های مربوط به افسردگی نشان می‌دهند که روان‌درمانی می‌تواند تاثیر پایدارتری ایجاد کند. همین امر ممکن است در مورد اختلالات اضطرابی به‌طور عمومی و اختلال هراس به‌طور خاص صدق کند، و این موضوع نیاز به بررسی دارد.
از نظر کارآمدی، SSRIها، SNRIها (ونلافاکسین)، TCAها، MAOIها و BDZها ممکن است، با تفاوتی اندک میان کلاس‌ها، موثر باشند. با این حال، توجه به این نکته مهم است که قابلیت اطمینان این یافته‌ها ممکن است به دلیل کیفیت کلی پائین مطالعات محدود باشد، و همه آنها دارای خطر نامشخص یا بالای سوگیری (bias) در چندین حوزه هستند. درون کلاس‌های دارویی، تفاوت‌های کمی وجود داشت. برای مثال، به نظر می‌رسد میان SSRIها شواهد قوی‌تری برای نشان دادن کارآمدی پاروکستین و فلوکستین نسبت به سرترالین (sertraline) وجود دارد. به نظر می‌رسد بنزودیازپین‌ها از نظر تحمل‌پذیری (بروز مواردی از انصراف از ادامه درمان) برتری کوچک اما قابل توجهی نسبت به دیگر کلاس‌های دارویی داشته باشند.
حمله پانیک (panic attack) یک دوره گسسته از ترس یا اضطراب است که شروع سریعی دارد و طی 10 دقیقه به نقطه اوج خود می‌رسد. نشانه‌های اصلی آن شامل احساسات جسمانی از جمله تپش قلب (racing heart)، درد قفسه سینه، تعریق، لرزه، سرگیجه، گُرگرفتگی، سوزش معده، غش و تنگی نفس است. دیگر نشانه‌های مشخص حمله پانیک عبارتند از شناخت‌های هراسناک مانند ترس از افتادن (collapse)، دیوانه شدن یا مُردن، و از دست دادن واقعیت (derealisation) (فرد احساس می‌کند که دنیا غیرواقعی به نظر می‌رسد). اختلال پانیک در جمعیت عمومی شایع بوده، و شیوع آن 1% تا 4% است. درمان آن شامل مداخلات روان‌شناختی و دارویی می‌شود از جمله داروهای ضدافسردگی و بنزودیازپین‌ها (benzodiazepines).
مقایسه، از طریق متاآنالیز شبکه (network meta‐analysis)، داروهای مجزا (داروهای ضدافسردگی و بنزودیازپین‌ها) یا دارونما (placebo) از نظر کارآمدی و قابلیت پذیرش در درمان حاد اختلال پانیک، با یا بدون آگورافوبیا (ترس از مکان‌های شلوغ) (agoraphobia).
رتبه‌بندی داروهای فعال مجزا برای درمان اختلال پانیک (داروهای ضدافسردگی، بنزودیازپین‌ها و دارونما) بر اساس اثربخشی و قابلیت پذیرش آنها.
رتبه‌بندی کلاس‌های دارویی برای اختلال پانیک (مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (selective serotonin reuptake inhibitors; SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین- نوراپی‌نفرین (serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors; SNRIs)، داروهای ضدافسردگی سه‌حلقه‌ای (tricyclic antidepressants; TCAs)، مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز (monoamine oxidase inhibitors; MAOIs) و بنزودیازپین‌ها (benzodiazepines; BDZs) و دارونما) با توجه به اثربخشی و قابلیت پذیرش آنها.
کشف ناهمگونی (heterogeneity) و ناسازگاری میان شواهد مستقیم و غیرمستقیم در یک متاآنالیز شبکه.
پایگاه ثبت تخصصی گروه اختلالات شایع روانی در کاکرین؛ CENTRAL؛ CDSR؛ MEDLINE؛ Ovid Embase و PsycINFO را تا 26 می 2022 جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (randomised controlled trials; RCTs) را شامل افراد در سنین 18 سال یا بالاتر از هر دو جنسیت و هر قومیت مبتلا به اختلال پانیک با تشخیص بالینی، با یا بدون آگورافوبیا، در این مرور گنجاندیم. کارآزمایی‌هایی را وارد کردیم که اثربخشی داروهای ضدافسردگی و بنزودیازپین‌ها را با یکدیگر یا با دارونما مقایسه کردند.
دو نویسنده به‌طور مستقل از هم عناوین/چکیده‌ها و متن کامل مقالات را غربال کرده، داده‌ها را استخراج، و خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کردند. داده‌های دو حالتی (dichotomous data) و داده‌های پیوسته (continuous data) را در قالب خطرات نسبی (RRs)، تفاوت‌های میانگین (MD) یا تفاوت‌های میانگین استانداردشده (SMD) آنالیز کردیم: پاسخ به درمان (یعنی بهبودی چشمگیر نسبت به خط پایه همانطور که توسط محققین اصلی تعریف شد: پیامد دو حالتی (dichotomous))، تعداد کل افرادی که به هر علتی از ادامه درمان انصراف دادند (به عنوان معیاری برای سنجش قابلیت پذیرش درمان: پیامد دو حالتی (dichotomous))، بهبودی (یعنی وضعیت پایانی رضایت‌بخش همانطور که بر اساس قضاوت کلی محققین اصلی تعریف شد: پیامد دو حالتی (dichotomous))، مقیاس‌های نشانه پانیک و قضاوت کلی (پیامد پیوسته (continuous))، فراوانی حملات پانیک (برای مثال، موارد ثبت شده در دفترچه یادداشت پانیک؛ پیامد پیوسته (continuous))، آگورافوبیا (پیامد دو حالتی (dichotomous)). قطعیت شواهد را با استفاده از آنالیزهای حد آستانه (threshold) ارزیابی کردیم.
در مجموع، تعداد 70 کارآزمایی را در این مرور وارد کردیم. حجم نمونه میان 5 و 445 شرکت‌کننده در هر بازو و حجم کل نمونه در هر مطالعه از 10 تا 1168 شرکت‌کننده متغیر بود. حجم نمونه در سی‌وپنج مطالعه شامل بیش از 100 شرکت‌کننده بود.
شواهدی از 48 RCT وجود دارد (N = 10,118) که بیشتر داروها در پیامد پاسخ موثرتر از دارونما هستند. به‌طور خاص، دیازپام (diazepam)، آلپرازولام (alprazolam)، کلونازپام (clonazepam)، پاروکستین (paroxetine)، ونلافاکسین (venlafaxine)، کلومیپرامین (clomipramine)، فلوکستین (fluoxetine) و آدینازولام (adinazolam) قوی‌ترین تاثیر را نشان دادند و دیازپام، آلپرازولام و کلونازپام به عنوان موثرترین آنها رتبه‌بندی شدند. در بیشتر مقایسه‌ها ناهمگونی (heterogeneity) را پیدا کردیم، اما آنالیزهای حد آستانه نشان می‌دهند که بعید است این امر بر یافته‌های متاآنالیز شبکه تاثیر بگذارد.
نتایج حاصل از 64 RCT نشان می‌دهند (N = 12,310) که خطر انصراف از ادامه درمان با بیشتر داروها نسبت به دارونما کاهش یافت یا مشابه بود. آلپرازولام و دیازپام با نرخ کمتر انصراف از ادامه درمان در مقایسه با دارونما همراه بودند و به عنوان قابل تحمل‌ترین داروهای تحت بررسی رتبه‌بندی شدند.
سی و دو RCT برای پیامد بهبودی گنجانده شدند (N = 8569). بیشتر داروها، یعنی دسیپرامین (desipramine)، فلوکستین، کلونازپام، دیازپام، فلووکسامین (fluvoxamine)، ایمیپرامین (imipramine)، ونلافاکسین و پاروکستین موثرتر از دارونما بوده و تاثیرات آنها از نظر بالینی معنی‌دار بود. بین این داروها، دسیپرامین و آلپرازولام بالاترین رتبه را داشتند.
سی و پنج RCT برای کاهش پیامد پیوسته (continuous) در نمرات مقیاس پانیک گنجانده شدند (N = 8826). بروفارومین (brofaromine)، کلونازپام و ریبوکستین (reboxetine) در کاهش نشانه‌های پانیک در مقایسه با دارونما قوی‌ترین تاثیر را داشتند، اما نتایج بر یک کارآزمایی یا کارآزمایی‌های بسیار کوچک استوار بودند.
چهل و یک RCT برای فراوانی پیامد حمله پانیک گنجانده شدند (N = 7853). فقط کلونازپام و آلپرازولام موجب کاهش زیادی در دفعات حملات پانیک در مقایسه با دارونما شدند و بالاترین رتبه را به دست آوردند.
بیست و شش RCT داده‌هایی را برای آگورافوبیا ارائه کردند (N = 7044). بیشترین کاهش در نشانه‌های آگورافوبیا با سیتالوپرام (citalopram)، ریبوکستین، اس‌سیتالوپرام (escitalopram)، کلومیپرامین و دیازپام در مقایسه با دارونما مشاهده شد.
برای کلاس‌های مداخله تجمعی، دو پیامد اولیه (پاسخ و انصراف از ادامه درمان) را بررسی کردیم. کلاس‌های دارویی عبارت بودند از: SSRIها، SNRIها، TCAها، MAOIها و BDZها.
برای پیامد پاسخ به درمان، تمام کلاس‌های دارویی مورد بررسی موثرتر از دارونما بودند. TCAها به عنوان موثرترین کلاس دارویی طبقه‌بندی شدند و پس از BDZها و MAOIها قرار گرفتند. SSRIها به عنوان یک کلاس دارویی به‌طور میانگین در رتبه پنجم قرار گرفتند، در حالی که SNRIها پائین‌ترین رتبه را به خود اختصاص دادند. وقتی کلاس‌های دارویی را با یکدیگر برای پیامد پاسخ مقایسه کردیم، تفاوتی را میان کلاس‌ها نیافتیم. مقایسه میان MAOIها و TCAها و میان BDZها و TCAها نیز هیچ تفاوتی را میان این داروها نشان نداد، اما نتایج غیردقیق بودند.
برای پیامد انصراف از ادامه درمان، BDZها تنها کلاس مرتبط با نرخ کمتر انصراف از ادامه درمان در مقایسه با دارونما بودند و از نظر تحمل‌پذیری در رتبه اول قرار گرفتند. دیگر کلاس‌های دارویی هیچ تفاوتی را در میزان انصراف از ادامه درمان در مقایسه با دارونما نشان ندادند. از نظر رتبه‌بندی، TCAها به‌طور میانگین پس از BDZها در رتبه دوم قرار می‌گیرند، به دنبال آنها SNRIها، سپس SSRIها و در نهایت MAOIها قرار دارند. BDZها با نرخ کمتر انصراف از ادامه درمان در مقایسه با SSRIها، SNRIها و TCAها همراه بودند.
سطح کیفیت مطالعاتی که به مقایسه داروهای ضدافسردگی با دارونما پرداختند، در حد متوسط بود، در حالی که کیفیت مطالعاتی که BDZها را با دارونما و داروهای ضدافسردگی مقایسه کردند، پائین بود.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.