سوال مطالعه مروری
محققان در کاکرین شواهد مربوط به اثربخشی و ایمنی سیستم داخل رحمی لوونورژسترل (levonorgestrel-intrauterine system; LNG-IUS) را در مقایسه با دیگر اشکال درمانی در زنان مبتلا به هیپرپلازی آندومتر بررسی کردند.
پیشینه
هیپرپلازی آندومتر (endometrial hyperplasia; EH) ضخیم شدن (یا رشد بیش از حد) آندومتر (پوشش داخلی) رحم است که در اثر مقدار بیش از حد هورمون استروژن، که توسط هورمون پروژسترون متعادل نمی‌شود، رخ می‌دهد. زنان مبتلا به EH اغلب با خونریزی غیرطبیعی از واژن به پزشک خود مراجعه می‌کنند. EH خطر ابتلا به سرطان آندومتر را افزایش می‌دهد، و می‌توان آن را بدون آتیپی (atypia) (همراه با خطر کم پیشرفت به سوی آتیپی و سرطان) یا همراه با آتیپی (جایی که سلول‌ها از نظر ساختاری غیرطبیعی هستند، و خطر بیشتری برای ابتلا به سرطان دارند) توصیف کرد. سرطان آندومتر ششمین سرطان شایع در زنان در سراسر جهان به شمار می‌آید و اغلب پس از سن یائسگی زنان، به ویژه حدود دهه ششم و هفتم زندگی، تشخیص داده می‌شود. هدف از درمان EH پیشگیری از وقوع سرطان آندومتر است، و به درجه آتیپی، وضعیت یائسگی و ترجیحات باروری بیمار بستگی دارد. درمان می‌تواند دارویی (هورمونی) یا جراحی (هیسترکتومی) باشد.
قرص‌های پروژستوژن که روزانه مصرف می‌شوند، درمان معمول برای EH بدون آتیپی و در برخی موارد EH همراه با آتیپی در زنانی هستند که مایل به حفظ باروری بوده یا نمی‌توانند جراحی را تحمل کنند. پروژسترون همیشه در معکوس کردن روند EH موفق نیست و عوارض جانبی به همراه دارد. LNG-IUS وسیله‌ای است T-شکل که درون رحم قرار می‌گیرد و پروژستوژن را با تأثیر مستقیم روی آندومتر، به آرامی آزاد می‌کند. این وسیله می‌تواند در کلینیک کار گذاشته شود و تا پنج سال در محل خود باقی بماند. LNG-IUS یک روش جایگزین برای درمان EH است که ممکن است موثرتر باشد، عوارض جانبی کمتری داشته و توسط زنان ترجیح داده شود.
ویژگی‌های مطالعه
ما 13 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که در 1657 زن مبتلا به EH، به مقایسه LNG-IUS با پروژستوژن‌های غیر-داخل رحمی (1327 زن) یا عدم درمان (190 زن) پرداختند. ما هیچ کارآزمایی‌ای را پیدا نکردیم که LNG-IUS را با جراحی یا دارونما (placebo) مقایسه کرده باشد. سن زنان بین 22 و 70 سال گزارش شد. در تمام مطالعات، زنان مبتلا به EH بدون آتیپی مورد ارزیابی قرار گرفتند، و یکی از اين مطالعات نيز زنان مبتلا به EH را با آتیپی وارد کردند. دو مطالعه اطلاعات کافی را برای تجزیهوتحلیل نداشتند. شواهد تا می 2020 به‌روز است.
نتایج کلیدی
شواهدی با کیفیت متوسط وجود دارد که سه تا شش ماه درمان با LNG-IUS احتمالا موثرتر از پروژستوژن‌های غیر-داخل رحمی در معکوس کردن EH در پیگیری کوتاه‌مدت (حداکثر تا شش ماه) است. این نشان می‌دهد که اگر میزان پسرفت EH متعاقب درمان با پروژستوژن غیر-داخل رحمی 72% فرض شود، پسرفت EH پس از درمان با LNG-IUS بین 85% و 92% خواهد بود. شواهدی با کیفیت پائین وجود دارد که نشان می‌دهد LNG-IUS در معکوس کردن EH در پیگیری طولانی‌مدت (12 ماه تا دو سال) ممکن است موثرتر باشد. ما هیچ مطالعه‌ای را پیدا نکردیم که دوره طولانی‌تر درمان یا پیگیری را بررسی کرده باشد.
شواهد کافی برای تعیین عوارض جانبی مرتبط با دستگاه LNG-IUS وجود نداشت؛ فقط یک مطالعه در مورد خارج شدن دستگاه از رحم (expulsion) گزارش داد.
شواهدی با کیفیت بسیار پائین تا پائین نشان می‌دهد که LNG-IUS ممکن است برای زنان قابل‌قبول‌تر باشد، با هیسترکتومی‌های کمتری همراه باشد، تعداد کمتری از زنان حالت تهوع داشته باشند، موارد کمتری از خروج از مطالعه ثانویه به عوارض جانبی دیده شود، و نمره رضایت بیمار از درمان بیشتر باشد. شواهدی با کیفیت بسیار پائین نشان می‌دهد که LNG-IUS ممکن است با خونریزی/لکه‌بینی بیشتری همراه باشد، و ما در مورد اثرات آن بر دیگر عوارض جانبی مرتبط با هورمون مانند افزایش وزن یا تغییرات خلقی، اطمینان نداریم. شواهد کافی برای رسیدن به نتیجه‌گیری در مورد ایمنی یا هزینه یا استفاده از منابع وجود نداشت، چرا که هیچ مطالعه‌ای داده‌های مناسبی را در این زمینه برای تجزیهوتحلیل ارائه نداد.
یک مطالعه نشان داد که LNG-IUS در مقایسه با عدم درمان، EH بدون آتیپی را معکوس کرد، یعنی اگر میزان پسرفت EH با عدم درمان 27% فرض شود، پسرفت EH پس از درمان با LNG-IUS بین 89% و 99% خواهد بود.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهد برای پیامد اولیه «پسرفت EH» در هر دو مقایسه مروری، در سطح پائین یا متوسط بودند. شواهد برای پیامدهای دیگر کیفیت پائین و بسیار پائینی داشتند. محدودیت‌های اصلی عبارت بودند از خطر سوگیری (همراه با عدم کورسازی و گزارش‌دهی ضعیف از روش‌های مطالعه)، تغییر در نتایج، تعداد مطالعات کوچک و تعداد کم حوادث گزارش شده.
شواهدی با کیفیت متوسط وجود دارد که سه تا شش ماه درمان با LNG-IUS احتمالا موثرتر از پروژستوژن‌های غیر-داخل رحمی در معکوس کردن EH در پیگیری کوتاه‌مدت (حداکثر تا شش ماه) و بلندمدت (تا 2 سال) است. عوارض جانبی (مربوط به دستگاه و مرتبط با هورمون) در طول مطالعات، به‌طور ضعیف و ناقص گزارش شدند. شواهدی با کیفیت بسیار پائین تا پائین نشان می‌دهد که LNG-IUS در مقایسه با پروژستوژن‌های غیر-داخل رحمی، ممکن است خطر هیسترکتومی را کاهش دهد، و احتمالا با خونریزی/لکه‌بینی بیشتر، حالت تهوع کمتر، موارد کمتری از خروج از مطالعه به دلیل عوارض جانبی، و افزایش رضایت از درمان همراه است. شواهد کافی برای نتیجه‌گیری در مورد عوارض جانبی مرتبط با دستگاه، یا هزینه یا استفاده از منابع وجود نداشت.
در نبود درمان، هیپرپلازی آندومتر (EH) می‌تواند تبدیل به سرطان آندومتر شود، به ویژه در حضور آتیپی هیستولوژیکی هسته سلول. پیشرفت EH ناشی از قرار گرفتن آندومتر در معرض استروژن، بدون حضور پروژسترون است. پروژستوژن‌های خوراکی برای درمان EH بدون آتیپی، و در برخی موارد EH همراه با آتیپی در زنانی که مایل به حفظ باروری خود هستند یا کسانی که نمی‌توانند جراحی را تحمل کنند، استفاده شده است. EH بدون آتیپی با خطر پائین پیشرفت به سوی آتیپی و سرطان همراه است؛ EH همراه با آتیپی، مواردی هستند که سلول‌ها از نظر ساختاری غیرطبیعی بوده، و خطر بالاتری را برای پیشرفت به سمت سرطان دارند. پروژستوژن خوراکی همیشه در معکوس کردن هیپرپلازی موثر نیست، می‌تواند با عوارض جانبی همراه باشد، و به پایبندی بیمار به درمان بستگی دارد. سیستم داخل رحمی لوونورژسترل (LNG-IUS) یک روش جایگزین برای تجویز پروژستوژن است و ممکن است مزایایی نسبت به پروژستوژن‌های غیر-داخل رحمی داشته باشد.
ارزیابی اثربخشی و ایمنی سیستم داخل رحمی لوونورژسترل (LNG-IUS) در مقایسه با درمان دارویی با پروژستوژن‌های غیر-داخل رحمی، دارونما (placebo)، جراحی یا عدم درمان، در زنان مبتلا به هیپرپلازی آندومتر (EH) با یا بدون آتیپی.
ما بانک‌های اطلاعاتی زیر را جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت تخصصی گروه زنان و باروری در کاکرین (CGF)؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ CINAHL و PsycINFO و مجموعه مقالات کنفرانس از 10 سازمان مرتبط. ما منابع مطالعات منتشر شده مرتبط را به صورت دستی جست‌وجو کردیم. ما همچنین به دنبال کارآزمایی‌های در حال انجام در ClinicalTrials.gov، پایگاه ثبت بین‌المللی کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت، و دیگر پایگاه‌های ثبت کارآزمایی بودیم. جست‌وجوی نهایی در می 2020 انجام شد.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) و کارآزمایی‌های متقاطع (cross-over) با حضور زنانی که تشخیص هیستولوژیکی هیپرپلازی آندومتر با یا بدون آتیپی داشته و به مقایسه LNG-IUS با پروژستوژن‌های غیر-داخل رحمی، دارونما، جراحی یا عدم درمان پرداختند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم انتخاب مطالعه، ارزیابی خطر سوگیری (bias) و استخراج داده‌ها را انجام دادند. معیارهای پیامد اولیه ما، پسرفت EH و عوارض جانبی مرتبط با دستگاه LNG-IUS (مانند بیماری التهابی لگن، خارج شدن دستگاه از رحم، سوراخ شدن رحم) در مقایسه با درمان با پروژستوژن‌های غیر-داخل رحمی، دارونما، جراحی یا عدم درمان بودند. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از هیسترکتومی، عوارض جانبی مرتبط با هورمون (مانند خونریزی/ لکه‌بینی، درد لگن، تندرنس پستان، کیست‌های تخمدانی، افزایش وزن، آکنه)، خروج از مطالعه به دلیل عوارض جانبی، رضایت از درمان، و هزینه یا استفاده از منابع. ما کیفیت کلی شواهد را با استفاده از روش‌های درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم.
سیزده RCT (1657 زن 22 تا 75 ساله) معیارهای ورود را داشتند. دو مطالعه داده‌های کافی برای متاآنالیز نداشتند، بنابراین تجزیهوتحلیل کمّی (quantitative) شامل 11 RCT شد. تمام کارآزمایی‌ها مدت زمان درمان را در شش ماه یا کمتر ارزیابی کردند. کیفیت شواهد از بسیار پائین تا متوسط متغیر بود: محدودیت‌های اصلی عبارت بودند از خطر سوگیری (همراه با عدم کورسازی و گزارش‌دهی ضعیف از روش‌های مطالعه)، ناهمگونی و عدم دقت.
LNG-IUS در مقابل پروژستوژن‌های غیر-داخل رحمی
پیامدهای اولیه
پسرفت هیپرپلازی آندومتر
LNG-IUS در مقایسه با پروژستوژن‌های غیر-داخل رحمی احتمالا پسرفت EH را در پیگیری کوتاه‌مدت (حداکثر تا شش ماه) بهبود می‌بخشد (OR: 2.94؛ 95% CI؛ 2.10 تا 4.13؛ I² = 0%؛ 10 RCT؛ 1108 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط). این نشان می‌دهد که اگر میزان پسرفت EH متعاقب درمان با پروژستوژن غیر-داخل رحمی 72% فرض شود، پسرفت EH پس از درمان با LNG-IUS بین 85% و 92% خواهد بود. LNG-IUS در مقایسه با پروژستوژن‌های غیر-داخل رحمی احتمالا باعث بهبود پسرفت EH در پیگیری بلندمدت (12 ماه) می‌شود (OR: 3.80؛ 95% CI؛ 1.75 تا 8.23؛ یک RCT؛ 138 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط).
عوارض جانبی مرتبط با LNG-IUS
شواهد کافی برای تعیین عوارض جانبی مرتبط با دستگاه وجود نداشت؛ فقط یک مطالعه در مورد خروج دستگاه از رحم با داده‌های ناکافی برای تجزیهوتحلیل، گزارشی ارائه کرد.
پیامدهای ثانویه
LNG-IUS در مقایسه با پروژستوژن‌های غیر-داخل رحمی، ممکن است با هیسترکتومی کمتر (OR: 0.26؛ 95% CI؛ 0.15 تا 0.46؛ I² = 19%؛ 4 RCT؛ 452 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین)، موارد کمتری از خروج از مطالعه به دلیل عوارض جانبی مرتبط با هورمون (OR: 0.41؛ 95% CI؛ 0.12 تا 1.35؛ I² = 0%؛ 4 RCT؛ 360 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین) و رضایت بیشتر بیمار از درمان (OR: 5.28؛ 95% CI؛ 2.51 تا 11.10؛ I² = 0%؛ 2 RCT؛ 202 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) همراه باشد. LNG-IUS در مقایسه با پروژستوژن‌های غیر-داخل رحمی، ممکن است باعث خونریزی/لکه‌بینی بیشتر (OR: 2.13؛ 95% CI؛ 1.33 تا 3.43؛ I² = 78%؛ سه RCT؛ 428 شرکت‌کننده) و حالت تهوع کمتر (OR: 0.52؛ 95% CI؛ 0.28 تا 0.95؛ I² = 0%؛ 3 RCT؛ 428 شرکت‌کننده) شود. داده‌های حاصل از کارآزمایی‌های تکی برای تغییرات خلق‌وخو و خستگی، مسیری را مشابه با تأثیر آنها بر خونریزی/لکه‌بینی، حالت تهوع و افزایش وزن نشان دادند. شواهد کافی برای تعیین هزینه یا استفاده از منابع وجود نداشت.
LNG-IUS در مقابل عدم درمان
پسرفت هیپرپلازی آندومتر
یک مطالعه نشان داد که LNG-IUS در مقایسه با عدم درمان، موجب پسرفت EH بدون آتیپی می‌شود (OR: 78.41؛ 95% CI؛ 22.86 تا 268.97؛ I² = 0%؛ یک RCT؛ 190 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط). این مطالعه هیچ یک از پیامدهای دیگر این مرور را گزارش نکرد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.