مهار کننده‌های PDE5 برای هیپرتانسیون ریوی

سوال مطالعه مروری:

ما می‌خواستیم این موضوع را مرور کنیم که گروهی از داروها به نام مهار کننده‌های PDE5 (که ممکن است برای باز کردن عروق در ریه‌ها مورد استفاده قرار گیرند) می‌توانند به افراد مبتلا به هیپرتانسیون ریوی (pulmonary hypertension) (افزایش فشار خون داخل رگ‌ها به سمت ریه‌ها) کمک کنند یا خیر. محققان کاکرین تمام مطالعات مرتبط با پاسخ این سوال را گردآوری و تجزیه‌وتحلیل کردند و 36 مطالعه را یافتند.

چرا این مرور مهم است؟

به دلایل مختلف، تقریبا سه نفر از هر 1000 نفر، مبتلا به هیپرتانسیون ریوی هستند. این بیماری می‌تواند به کاهش ظرفیت ورزش، کاهش کیفیت زندگی، افزایش بستری و مرگ‌ومیر زودرس منجر شود. گروهی از داروها به نام مهار کننده‌های PDE5 ممکن است گردش خون سمت راست قلب و ریه‌ها را بهبود ببخشند. ما می‌خواستیم اطمینان حاصل کنیم که اگر این داروها مورد استفاده قرار گیرند، شواهدی از مزیت و آسیب اندک یا عدم آسیب وجود دارد.

یافته‌های اصلی:

ما 36 مطالعه را با حضور 2999 فرد وارد کردیم. کارآزمایی‌ها به‌طور میانگین به مدت 14 هفته انجام شدند، برخی از کارآزمایی‌ها 12 ماه طول کشیدند. اکثر کارآزمایی‌ها شامل بزرگسالان، و دو کارآزمایی به‌طور خاص شامل کودکان بودند.

نوزده کارآزمایی شامل افراد مبتلا به گروه 1 هیپرتانسیون شریان ریوی بودند (ارثی، علل ناشناخته، ناشی از بیماری‌های بافت همبند). افرادی که مهار کننده‌های PDE5 مصرف کردند با افرادی که از این داروها استفاده نکردند، مقایسه شدند. این مرور نشان می‌دهد که هنگام تجویز این مهار کننده‌ها، به‌طور میانگین افراد در عرض شش دقیقه، 48 متر بیشتر راه می‌روند (8 کارآزمایی؛ 880 فرد). آنها هم‌چنین کلاس عملکردی خود را بهبود بخشیدند (کاهش محدودیت‌های فیزیکی مرتبط با PH) و کمتر احتمال داشت که فوت کنند (شواهد با قطعیت بالا). آنها هم‌چنین بیشتر احتمال داشت که دچار عوارض جانبی، از جمله سردرد، سوزش و درد عضلات شوند.

پنج کارآزمایی شامل افراد مبتلا به هیپرتانسیون ریوی ناشی از بیماری سمت چپ قلب بود. این مرور نشان می‌دهد هنگام دریافت مهار کننده‌های PDE5، این افراد به‌طور میانگین می‌توانند در عرض شش دقیقه 34 متر بیشتر راه بروند (3 کارآزمایی؛ 284 نفر؛ شواهد با قطعیت پائین). اما، در مقایسه با افرادی که از آنها استفاده نکردند، تفاوتی در میزان بقا وجود نداشت. پنج کارآزمایی شامل افراد مبتلا به هیپرتانسیون ریوی ناشی از بیماری ریوی بودند (عمدتا بیماری مزمن انسدادی ریه و برخی از فیبروز ریوی ایدیوپاتیک). هنگام استفاده از مهار کننده‌های PDE5، آنها توانستند در عرض شش دقیقه 27 متر بیشتر راه بروند (شواهد با قطعیت پائین)، اما در مقایسه با افرادی که از آنها استفاده نکردند، تفاوتی در بقا وجود نداشت. سه کارآزمایی شامل افراد مبتلا به هیپرتانسیون ریوی ناشی از لخته‌های خونی بودند؛ تفاوت معنی‌داری در پیامدها بین افرادی که از مهار کننده‌های PDE5 استفاده کردند، در مقایسه با افرادی که از این مهار کننده‌ها استفاده نکردند، وجود نداشت.

محدودیت‌ها:

شواهدی با کیفیت خوب در رابطه با افراد مبتلا به هیپرتانسیون شریان ریوی وجود داشت، که به ما اطمینان دادند این نتایج درست هستند. قطعیت شواهد مربوط به افراد مبتلا به هیپرتانسیون ریوی ناشی از بیماری قلبی کمتر بود. کیفیت شواهد در این گروه پائین بود از آنجایی که کارآزمایی‌های اندکی ‌انجام گرفت، تعداد افراد درگیر کم بود، و کارآزمایی‌ها کاملا متفاوت از یکدیگر بودند، نتیجه‌گیری‌‌های دقیق مشکل بود.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: 

مهار کننده‌های PDE5 به نظر می‌رسد تاثیرات مفید بارزی در گروه 1 PAH دارند. سیلدنافیل (sildenafil)، تادالافیل (tadalafil) و واردنافیل (vardenafil) همگی در این شرایط بالینی موثر هستند، و متخصصان بالینی باید در صورت انتخاب مهار کننده PDE5 برای تجویز، پروفایل عوارض جانبی را برای هر فرد در نظر بگیرند.

در حالی که به نظر می‌رسد استفاده از مهار کننده‌های PDE5 در بیماری‌های PH چپ قلب مزایای اندکی دارند، بر اساس مطالعات عمدتا کوچک و کوتاه-مدت، مشخص نیست که برای کدام نوع از بیماری سمت چپ قلب مفید است. این داده‌ها نشان دهنده آسیب احتمالی در بیماری دریچه قلب است. هیچ مزیت آشکاری برای مهار کننده‌های PDE5 در هیپرتانسیون ریوی ثانویه به بیماری ریوی یا بیماری مزمن ترومبو آمبولی وجود ندارد. پژوهش بیشتری درباره مکانیزم‌های هیپرتانسیون ریوی ثانویه به دنبال بیماری سمت چپ قلب و توجه محتاطانه به این که کدام بخش از این بیماران ممکن است از مهار کننده‌های PDE5 مزیت ببرند، ضروری است. کارآزمایی‌های آینده در PH-LHD باید دارای توان آزمون کافی، و پیگیری طولانی‌مدت بوده، و شامل داده‌های مربوط به همودینامیک تهاجمی (invasive haemodynamic)، کلاس عملکردی WHO، فاصله شش دقیقه‌ای راه رفتن، و ضعف/بدتر شدن بالینی باشند.

خلاصه کامل را بخوانید...
پیشینه: 

هیپرتانسیون ریوی (pulmonary hypertension; PH) شامل شرایط پیچیده و ناهمگونی است، که با افزایش فشار شریان ریوی مشخص می‌شود، و در صورتی که درمان نشود منجر به نارسایی سمت راست قلب و مرگ‌ومیر می‌شود. PH شامل هیپرتانسیون شریان ریوی (pulmonary arterial hypertension; PAH) گروه 1 سازمان جهانی بهداشت (WHO)؛ گروه 2 شامل PH ناشی از بیماری سمت چپ قلب (PH due to left-heart disease; PH‐LHD)؛ گروه 3 شامل PH ناشی از بیماری‌های ریوی یا هیپوکسی (hypoxia)، یا هر دو؛ گروه 4 شامل PH ناشی از انسداد مزمن ترومبوآمبولیک عروق ریوی (chronic thromboembolic occlusion of pulmonary vasculature; CTEPH) و گروه 5 شامل مواردی از PH ناشی از مکانیسم‌های نامشخص و/یا چند عاملی از جمله اختلالات هماتولوژیک، سیستمیک، یا متابولیک است. مهار کننده‌های فسفودی‌استراز نوع 5 (hosphodiesterase type 5؛ PDE5) باعث افزایش وازودیلاسیون (vasodilation) و مهار تکثیر (پرولیفراسیون (proliferation)) می‌شوند.

اهداف: 

تعیین اثربخشی مهار کننده‌های PDE5 برای هیپرتانسیون ریوی در بزرگسالان و کودکان.

روش‌های جست‌وجو: 

ما جست‌وجوها را در CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ CINAHL و Web of Science را تا 26 سپتامبر 2018 انجام دادیم. مقالات مروری، پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی و فهرست منابع مقالات بازیابی شده را به صورت دستی جست‌وجو کردیم.

معیارهای انتخاب: 

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای را وارد کردیم که به مقایسه هر نوع مهار کننده PDE5 در برابر دارونما (placebo)، یا سایر انواع درمان‌های اختصاصی بیماری PAH، به مدت حداقل 12 هفته پرداختند. ما تجزیه‌وتحلیل جداگانه‌ای را برای هر گروه PH وارد کردیم.

گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: 

مطالعات شناسایی شده را از طریق جست‌وجو در بانک اطلاعاتی مدیریت مرجع با موفقیت به دست آوردیم. نسخه‌های متن کامل مطالعات مرتبط را بازیابی کردیم و دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج کردند. پیامدهای اولیه عبارت بودند از: تغییر در کلاس عملکردی WHO، مسافت طی شده در شش دقیقه (6MWD) و مرگ‌ومیر. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از پارامترهای همودینامیک، کیفیت زندگی/وضعیت سلامت، تنگی نفس (dyspnoea)، بدتر شدن بالینی (بستری شدن/مداخله)، و حوادث جانبی. در صورت لزوم، با استفاده از شدت عملکرد ریه، تشخیص بیماری بافت همبند، و الگوی رادیولوژیکی فیبروز، متاآنالیز (meta‐analyses) و تجزیه‌وتحلیل زیر-گروه را انجام دادیم. شواهد را با استفاده از رویکرد درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی و «جداول خلاصه یافته‌ها» را ایجاد کردیم.

نتایج اصلی: 

ما 36 مطالعه را با 2999 شرکت‌کننده (مبتلا به هیپرتانسیون ریوی به هر علت) در مرور نهایی وارد کردیم. کارآزمایی‌ها به‌طور میانگین به مدت 14 هفته انجام شدند، برخی از کارآزمایی‌ها 12 ماه طول کشیدند. دو کارآزمایی به‌طور خاص کودکان را وارد کردند.

نوزده کارآزمایی شامل شرکت‌کنندگان گروه 1 PAH بودند. شرکت‌کنندگان مبتلا به PAH که با مهار کننده‌های PDE5 درمان شدند در مقایسه با دارونما، بیشتر احتمال داشت که طبقه عملکردی WHO (نسبت شانس (OR): 8.59؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 3.95 تا 18.72؛ 4 کارآزمایی؛ 282 شرکت‌کننده)، طی کردن 48 متر بیشتر در 6MWD؛ (95% CI؛ 40 تا 56؛ 8 کارآزمایی؛ 880 شرکت‌کننده) در آنها بهبود یابد، و 22% کمتر احتمال داشت که طی یک دوره میانگین 14 هفته‌ای فوت کنند (95% CI؛ 0.07 تا 0.68؛ 8 کارآزمایی؛ 1119 شرکت‌کننده) (شواهد با قطعیت بالا). تعداد افراد مورد نیاز برای درمان برای پیشگیری از یک مورد مرگ‌ومیر اضافی 32 شرکت‌کننده بود. خطر حوادث جانبی با مهار کننده‌های PDE5، به خصوص سردرد (OR: 1.97؛ 95% CI؛ 1.33 تا 2.92؛ 5 کارآزمایی؛ 848 شرکت‌کننده)، ناراحتی گوارشی (OR: 1.63؛ 95% CI؛ 1.07 تا 2.48؛ 5 کارآزمایی؛ 848 شرکت‌کننده)، سوزش (OR: 4.12؛ 95% CI؛ 1.83 تا 9.26؛ 3 کارآزمایی؛ 748 شرکت‌کننده)، درد عضلانی و درد مفصلی (OR: 2.52؛ 95% CI؛ 1.59 تا 3.99؛ 4 کارآزمایی؛ 792 شرکت‌کننده) افزایش یافت.

داده‌های مربوط به مقایسه مهار کننده‌های PDE5 با دارونما در حالی که در سایر درمان‌های اختصاصی PAH بود، با تعداد کم کارآزمایی‌های وارد شده محدود شد. شرکت‌کنندگان مبتلا به PAH در مهار کننده‌های PDE5 همراه با درمان ترکیبی در مقایسه با دارونما در عرض شش دقیقه 19.66 متر بیشتر راه رفتند (95% CI؛ 9 تا 30؛ 4 کارآزمایی؛ 509 شرکت‌کننده) (شواهد با قطعیت متوسط). کارآزمایی‌های محدودی به مقایسه مستقیم مهار کننده‌های PDE5 با سایر درمان‌های اختصاصی PAH پرداختند (آنتاگونیست گیرنده اندوتلین (endothelin receptor antagonists; ERAs)). افراد دریافت کننده مهار کننده‌های PDE5، به میزان 49 متر بیشتر از افراد دریافت کننده ERA‌ها راه رفتند (95% CI؛ 4 تا 95؛ 2 کارآزمایی؛ 36 شرکت‌کننده) (شواهد با قطعیت پائین). شواهدی مربوط به تفاوت در کلاس عملکردی WHO یا مرگ‌ومیر در هر دو درمان وجود نداشت.

پنج کارآزمایی مهار کننده‌های PDE5 را با دارونما در PH ثانویه بیماری سمت چپ قلب (PH-LHD) مقایسه کردند. کیفیت داده‌ها به علت عدم دقت و ناهمگونی بین کارآزمایی‌ها پائین بود. در افراد مبتلا به PH-LHD، شانس بهبود طبقه عملکرد WHO با استفاده از مهار کننده‌های PDE5 در مقایسه با دارونما پائین بود (OR: 0.53؛ 95% CI؛ 0.32 تا 0.87؛ 3 کارآزمایی؛ 285 شرکت‌کننده)، و افرادی که از مهار کننده‌های PDE5 استفاده کردند در مقایسه با دارونما، 34 متر بیشتر راه رفتند (95% CI؛ 23 تا 46؛ 3 کارآزمایی 284 شرکت‌کننده). در رابطه با تفاوت در مرگ‌ومیر شواهدی وجود نداشت. پنج کارآزمایی مهار کننده‌های PDE5 را با دارونما در PH ثانویه به بیماری ریوی/هیپوکسی، اغلب در COPD، مقایسه کردند. کیفیت داده‌ها به علت عدم دقت تاثیر و ناهمگونی بین کارآزمایی‌ها پائین بود. بهبودی اندکی به میزان 27 متر در 6MWD با استفاده از مهار کننده‌های PDE5 در مقایسه با دارونما در افراد مبتلا به PH ناشی از بیماری ریوی وجود داشت. هیچ شواهدی حاکی از بدتر شدن هیپوکسی با استفاده از مهار کننده‌های PDE5 وجود نداشت، گرچه داده‌ها محدود بودند. سه مطالعه مهار کننده‌های PDE5 را با دارونما یا سایر درمان‌های اختصاصی PAH در بیماری مزمن ترومبوآمبولی مقایسه کردند. در هیچ یک از پیامدها تفاوت معناداری وجود نداشت. کیفیت داده‌ها با توجه به عدم دقت تاثیر و ناهمگونی در سراسر کارآزمایی‌ها پائین بود.

یادداشت‌های ترجمه: 

این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.

Tools
Information
اشتراک گذاری