治疗肺动脉高压的磷酸二酯酶5抑制剂(Phosphodiesterase 5,PED5)

系统综述问题:

我们想要评价一类叫做磷酸二酯酶5抑制剂(这类药物可能作用于扩张肺部血管)的药物是否对肺动脉高压(肺部血管压力升高)人群有益。为了解答这一问题,Cochrane研究人员收集并分析了所有相关的研究,并检索到36项研究。

为什么本综述重要:

每1000人中大约3个人患有肺动脉高压,患病原因不同。该疾病可以导致活动能力下降、生活质量下降、住院增加以及早亡。一类叫做磷酸二酯酶5抑制剂的药物可以促进右心和肺部的血液循环。我们想要确认在报道了优势以及少量和无危害的证据中,这些药物是否被使用。

主要结果:

我们纳入了36项研究,2999位受试者。试验平均进行时间为14周,其中一些长达12个月。大多数试验涉及成人,两个试验专门纳入了儿童。

19个试验纳入了那些1型肺动脉高压(遗传的,未知的,由于结缔组织疾病)的试验。将给予磷酸二酯酶5抑制剂的患者与未给该药的患者对比。本综述表明,当给予磷酸二酯酶5抑制剂,患者6分钟内步行平均增加48米(8个试验,880名受试者)。这些药物也提升了患者的功能等级(降低了与肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)相关的活动受限),且死亡可能更低(高质量证据)。这些药物也更可能有副作用,包括头痛、颜面潮红和肌肉疼痛。

五个试验纳入了由左心疾病导致肺动脉高压的患者。本综述显示,当给予磷酸二酯酶5抑制剂时,这些患者能够在6分钟内步行平均增加34米(3个试验,284名受试者;低质量证据)。但是,在生存率方面,与未给予磷酸二酯酶5抑制剂的患者在生存率方面没有差异。五个试验纳入了由于肺部疾病(大多数是慢性阻塞性肺部疾病,以及一些先天性肺纤维化)导致的肺动脉高压的患者。给予磷酸二酯酶5抑制剂时,患者能够在六分钟内步行增加27米(低质量证据),但是与未给予磷酸二酯酶5抑制剂的患者相比,在生存率方面没有差异。三个试验纳入了由于血栓导致的肺动脉高压患者;给予磷酸二酯酶5抑制剂患者与未给予该药的患者相比,在结局方面没有明显差异。

局限性:

那些肺动脉高压的试验有较好质量证据,为我们提供试验结果正确的可信度。那些由于心脏疾病导致肺动脉高压的证据是低质量的。因为试验少、参与的受试者数量小,这一组别的证据质量较低,而且由于试验间相当不同导致难以得出确定结论。

作者结论: 

磷酸二酯酶5抑制剂似乎对1型肺动脉高压具有明显有益的疗效。在此次临床设计中,西地那非、他达拉非和伐地那非都是有效的,临床医生在选择开出哪种磷酸二酯酶5抑制剂处方时,应当考虑到每个个体的副作用情况。

虽然磷酸二酯酶5抑制剂在PH型左心脏病中的应用似乎有一些益处,但基于大多数短期小规模的研究,尚不清楚哪种类型的左心脏病有益处。这些数据表明在心脏瓣膜疾病方面有潜在危害。磷酸二酯酶5抑制剂对于由肺部疾病或慢性血栓性疾病导致的2型肺动脉高压没有明显益处。未来需要更多关于由左心疾病导致的肺动脉高压的机制的研究,而且需要严谨的关于可能从磷酸二酯酶5抑制剂获益的患者的子集的考虑。未来应当充分促进关于2型肺动脉高压( PH-LHD)的试验,长期随访,并且应当纳入侵入式血流动力学数据、WHO心功能分级、六分钟步行距离和临床恶化。

阅读摘要全文
研究背景: 

肺动脉高压(PH)包含一系列复杂和异源性状态,以肺部动脉压力升高为特点,肺动脉高压未经治疗可导致右心衰和死亡。肺动脉高压包括世界卫生组织(WHO)1型肺部动脉高压( pulmonary arterial hypertension,PAH);2型包含有左心疾病导致的肺动脉高压( PH due to left-heart disease,PH-LHD);3型包含由于肺部疾病或缺氧导致的肺动脉高压,或者两者都包括;4型包含由于慢性肺血管血栓栓塞(chronic thromboembolic occlusion of pulmonary vasculature,CTEPH)的肺动脉高压,5型包含由未知原因和 / 或复杂机制导致的肺动脉高压,这些机制包含血液学的、全身性的或新陈代谢性的紊乱。磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂增加了血管扩张和抑制增殖。

研究目的: 

为了确定磷酸二酯酶5抑制剂针对肺动脉高压成人和儿童患者的功效。

检索策略: 

我们在Cochrane对照试验中心注册库(Cochrane Central Register of Controlled Trials,CENTRAL),MEDLINE, Embase,CINAHL和Web of Science上进行检索,检索日期截止到2018年8月26日。我们手工检索了系统综述文章,临床试验注册篇平台,和所检索文章的的参考文献。

纳入排除标准: 

我们纳入了至少进行了12周的随机对照试验,这些试验对比了任意磷酸二酯酶5抑制剂与安慰剂,或者任意其它的肺动脉高压特异性疗法。我们纳入了每一型肺动脉高压的单独分析。

资料收集与分析: 

我们将通过检索确认的研究导入参考文献管理数据库。我们检索了相关研究的全文版本,并由两位作者独立提取数据。主要结局是:WHO心功能分级变化,六分钟步行距离(six-minute walk distance,6MWD),以及死亡率。次要结局是血流动力学参数、生活或健康状态质量、呼吸困难、临床恶化(住院/干预措施),以及不良事件。条件适合时,我们根据肺功能严重程度,结缔组织病诊断和纤维化的放射模式进行meta分析和亚组分析。我们使用GRADE分级评价证据并创建了“结果总结”表。

主要结果: 

我们在最终的综述中纳入了36项研究,包含2999位受试者(患有各种原因导致的肺动脉高压)。试验平均进行时间为14周,其中一些长达12个月。两个试验专门纳入了儿童。

19个试验纳入了1型肺动脉高压受试者。使用磷酸二酯酶5抑制剂治疗的肺动脉高压受试者更可能去提高他们的WHO心功能等级(OR=8.59,95%Cl [3.95, 18.72];4个试验,282位受试者),在六分钟步行试验(six-minute walk distance,6MWD)中步行距离增加48米(95%Cl [40, 56];8个试验,880位受试者),并且与安慰剂组相比,在平均时间为14周内死亡可能低22%(95%Cl [0.07, 0.68];8个试验,1119位受试者)(高质量证据)。需要治疗去预防一例意外死亡的受试者数量是32。磷酸二酯酶5抑制剂的不良事件的风险有所上升,特别是头痛(OR=1.97,95%Cl [1.33, 2.92];5个试验,848位受试者),肠胃不适(OR=1.63,95%Cl [1.07, 2.48];5个试验,848位受试者),颜面潮红(OR=4.12,95%Cl [1.83, 9.26];3个试验,748位受试者),以及肌肉疼痛和关节疼痛(OR=2.52,95%Cl [1.59, 3.99];4个试验,792位受试者).

对比磷酸二酯酶5抑制剂与安慰剂与其他肺动脉高压特殊疗法合用的数据,由于所纳入试验得数量较小而受到限制。与安慰剂组对比,那些在磷酸二酯酶5抑制剂加结合疗法组(95%Cl [9, 30];4个试验,509位受试者)的受试者六分钟内步行距离多19.66米(中等质量证据)。直接将磷酸二酯酶5抑制剂于其他肺动脉高压特定疗法(内皮素受体拮抗剂(ERAs))对比的试验是有限的。磷酸二酯酶5抑制剂组的受试者比内皮素受体拮抗剂组步行距离多49米(95%Cl [4, 95];2个试验,36位受试者)(低质量证据)。没有证据表明两种疗法在WHO心功能分级或死亡数方面有差异。

针对左心疾病导致的2型肺动脉高压(PH-LHD),五个试验对比了磷酸二酯酶5抑制剂与安慰剂。由于试验的不精确与不一致,数据的质量低。在那些2型肺动脉高压研究中,使用 磷酸二酯酶5抑制剂与安慰剂相比,WHO心功能分级有等级比率降低的改善(OR=0.53,95%Cl [0.32, 0.87];3个试验,285位受试者),并且使用磷酸二酯酶5抑制剂的患者比安慰剂组步行距离远34米(95%Cl [23, 46];3个试验,284位受试者)。没有证据表明在死亡率方面有差异。针对由肺部疾病或缺氧、大部分是慢性阻塞性肺炎(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)导致的2型肺动脉高压,五个试验对比了磷酸二酯酶5抑制剂与安慰剂。由于试验中疗效不精确与不一致,数据的质量低。在患有由肺部疾病导致的肺动脉高压的受试者中,使用磷酸二酯酶5抑制剂的比安慰剂组在六分钟步行试验(6MWD)有27米的小提升。尽管数据有限,没有证据表明使用磷酸二酯酶5抑制剂加重缺氧。三项研究在慢性血栓型疾病方面对比了磷酸二酯酶5抑制剂与安慰剂或其他肺动脉高压特异性疗法。任意结局指标无明显差异。由于试验中疗效不精确和异质性,数据质量低。

翻译备注: 

译者:贺倩(北京中医药大学第一临床医学院志愿者);审校:夏如玉(北京中医药大学循证医学中心)。2019年7月21日。

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