پیشینه
جهش در ژن 1 سرطان پستان (BRCA1) یا ژن 2 سرطان پستان (BRCA2) خطر پیشرفت برخی از سرطان‌ها را افزایش می‌دهد، از جمله سرطان‌های پستان، تخمدان، لوله رحم و پریتونئال. سالپنگو-اوفورکتومی دو-طرفه کاهنده خطر (Risk-reducing salpingo-oophorectomy; RRSO) (برداشتن لوله‌های فالوپ و تخمدان‌ها) معمولا به زنانی با جهش‌های BRCA1؛ BRCA2 یا هر دو، پس از اینکه دوره فرزندآوری خود را به پایان رساندند، پیشنهاد می‌شود. با این حال، اینکه اینکه انجام RRSO لوله فالوپ، تخمدان و منشا اولیه پریتونئال (peritoneal)، چه میزان خطر ابتلا به سرطان پستان و غشای سروز درجه بالا (high-grade serous cancer; HGSC) را کاهش می‌دهد؛ و تاثیر آن بر سایر پیامدهای سلامت، هنوز هم مشخص نیست و معلوم نیست که اثربخشی RRSO بر اساس نوع جهش متفاوت است یا خیر.
سوال مطالعه مروری
آیا RRSO در زنان مبتلا به جهش در ژن‌های BRCA1 یا BRCA2 خطر پیشرفت سرطان پستان و HGSC را کاهش می‌دهد یا خیر این موضوع چه تاثیری بر خطر مرگ (بقای کلی (overall survival; OS)) و کیفیت زندگی بیمار دارد؟
ویژگی‌های مطالعه
در این مرور، تجزیهوتحلیل داده‌های به دست آمده را از 10 مطالعه غیر-تصادفی‌سازی شده (کوهورت؛ مطالعه‌ای است که در آن یک گروه مشخص شده از افراد (کوهورت) در طول زمان پیگیری شده، از نظر ارتباط بین درمان‌های مختلف و پیامدهای پس از آن بررسی می‌شوند) انجام دادیم. تمام مطالعات RRSO را با یا بدون ماستکتومی کاهنده خطر (risk-reducing mastectomy; RRM؛ جراحی برداشتن پستان) در مقابل عدم استفاده از RRSO (نظارت (surveillance)) مقایسه کردند. شواهد تا جولای 2017 موجود است.
یافته‌های اصلی
تجزیهوتحلیل داده‌های به دست آمده از حاملین جهش BRCA1 و BRCA2 نشان می‌دهد که، RRSO می‌تواند بقای کلی را بهبود بخشیده، و مرگومیر ناشی از HGSC و سرطان پستان را کاهش دهد. هنگامی که تجزیهوتحلیل با توجه به ژن جهش یافته انجام شد، شواهدی برای نشان دادن کاهش خطر HGSC و سرطان پستان برای زنان مبتلا به جهش BRCA1 وجود داشت، اما ممکن است به دلیل تعداد اندک زنان مبتلا به این جهش در مطالعات، تاثیری بر زنان مبتلا به جهش‌های BRCA2 داشته یا نداشته باشد. هیچ یک از مطالعات شکستگی استخوان یا عوارض جانبی شدید را گزارش نکردند. هم RRSO و هم RRM ممکن است بقای کلی را بهبود ببخشند، اما مرگومیر ناشی از سرطان پستان را کاهش نمی‌دهند. هیچ‌گونه حمایت و تفاوتی در مرگومیر سرطان پستان با توجه به سن در RRSO (50 سال یا کم‌تر در مقابل بالاتر از 50 سال) در حاملین BRCA1 یا BRCA2 وجود نداشت. RRSO ممکن است کیفیت زندگی را با توجه به درک خطر ابتلا به سرطان تخمدان بهبود بخشد.
قابلیت اطمینان به شواهد
قابلیت اطمینان شواهد به دلیل تعداد اندک شرکت‌کنندگان و کیفیت روش‌شناسی پائین مطالعات وارد شده، پائین و بسیار پائین بود.
نتیجه‌گیری‌ها چه هستند؟
زمانی که اطلاعات زنان مبتلا به جهش در هر دو ژن ترکیب شد، RRSO در زنان مبتلا به جهش‌های BRCA1 یا BRCA2 توانست بقای کلی را بهبود ببخشد و ممکن است تعداد مرگومیر ناشی از HGSC و سرطان پستان را کاهش دهد. RRSO می‌تواند خطر مرگومیر ناشی از HGSC و سرطان پستان را در زنان مبتلا به جهش‌های BRCA1 کاهش دهد، اما ممکن است این خطر را در حاملین جهش BRCA2 کاهش دهد یا بدون تاثیر باشد. به دلیل کیفیت پائین طراحی‌های مطالعه و خطر پروفایل‌های سوگیری (bias)، این نتایج باید با احتیاط تفسیر شوند. ما نمی‌توانیم در مورد تعداد شکستگی استخوان، کیفیت کلی زندگی، عوارض جانبی شدید برای RRSO و اثرات RRSO بر اساس نوع عمل جراحی کاهنده خطر و سن در زمان RRSO هیچ نتیجه‌ای بگیریم. با این حال، قابلیت اطمینان شواهد را بسیار پائین یافتیم، بنابراین هنوز هم انجام مطالعات بزرگ و با کیفیت بالا برای بررسی پیامدهای مربوط به این تفاوت‌ها در حاملین BRCA1 یا BRCA2 مورد نیاز است.
شواهدی با قطعیت بسیار پائین وجود دارد که نشان می‌دهد RRSO ممکن است بقای کلی را افزایش داده و مرگومیر ناشی از HGSC و سرطان پستان را برای حاملین BRCA1 و BRCA2 کاهش دهد. شواهدی با قطعیت بسیار پائین وجود دارد که نشان می‌دهد RRSO مرگومیر ناشی از HGSC و سرطان پستان را در زنان مبتلا به جهش‌های BRCA1 کاهش می‌دهد. شواهد مربوط به اثرات RRSO بر HGSC و سرطان پستان در حاملین BRCA2 به علت تعداد اندک، بسیار نامطمئن بود. این نتایج با توجه به طرح‌های سوال‌برانگیز مطالعه، خطر پروفایل‌های سوگیری و شواهد با قطعیت بسیار پائین باید با احتیاط تفسیر شوند. ما نمی‌توانیم در مورد بروز شکستگی استخوان، کیفیت زندگی، یا عوارض جانبی شدید برای RRSO، یا برای اثرات RRSO بر اساس نوع و سن در جراحی کاهش خطر نتیجه‌گیری کنیم. انجام تحقیق بیش‌تری در مورد این پیامدها ضروری است تا اثرات افتراقی جهش‌های BRCA1 یا BRCA2 را مورد بررسی قرار دهند.
وقوع جهش‌های زیان‌آور در ژن 1 سرطان پستان (breast cancer 1 gene; BRCA1) یا ژن 2 سرطان پستان (breast cancer 2 gene; BRCA2) خطر پیشرفت برخی از سرطان‌ها را، مانند سرطان پستان و سروزی درجه بالا (high‐grade serous cancer; HGSC) به‌طور قابل توجهی افزایش می‌دهد. سالپنگو-اوفورکتومی دوطرفه کاهنده خطر (risk‐reducing salpingo‐oophorectomy; RRSO) معمولا پس از اتمام دوره فرزندآوری به حاملین BRCA1 یا BRCA2 توصیه می‌شود. علی‌رغم مرورهای سیستماتیک و متاآنالیزهای قبلی در مورد نقش RRSO در کاهش مرگومیر و بروز سرطان‌های پستان، HGSC و سایر سرطان‌ها، RRSO هم‌چنان یک مسأ‌له قابل بحث است و مشخص نیست که RRSO بر اساس نوع جهش صورت گرفته، اثربخشی متفاوتی دارد یا خیر.
ارزیابی منافع و آسیب‌های RRSO در زنان مبتلا به جهش‌های BRCA1 یا BRCA2.
در پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL؛ شماره 7، 2017) در کتابخانه کاکرین (The Cochrane Library)؛ MEDLINE Ovid؛ Embase Ovid و پایگاه ثبت کارآزمایی‌ها، بدون محدودیت زبانی تا جولای 2017 به جست‌وجو پرداختیم. خلاصه مقالات جلسات علمی و سایر نشریات مرتبط را به صورت دستی جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های غیر-تصادفی‌سازی شده (non-randomised trials; NRS)، مطالعات کوهورت آینده‌نگر و گذشته‌نگر، و سری-موارد (case series) را وارد کردیم که از تعدیل آماری برای ترکیب موارد در خط پایه با استفاده از تجزیهوتحلیل چند-متغیره استفاده کردند و به مقایسه RRSO در مقابل عدم استفاده از RRSO در زنان بدون سابقه قبلی یا وجود هم‌زمان سرطان، پستان، تخمدان یا لوله فالوپ (fallopian tube)، در زنان با یا بدون هیسترکتومی (hysterectomy) و در زنان قبل از دریافت ماستکتومی کاهنده خطر (risk-reducing mastectomy; RRM)، با یا بعد از RRSO پرداختند.
داده‌ها را استخراج کرده و متاآنالیز نسبت‌های خطر (HR) را برای متغیرهای زمان سپری شده تا وقوع عارضه (time-to-event) و خطرات نسبی (RR) را برای پیامدهای دو حالتی با 95% فاصله اطمینان (CI) انجام دادیم. برای ارزیابی سوگیری (bias) در مطالعات، از ابزار ارزیابی «خطر سوگیری» ROBINS‐I استفاده کردیم. ناهمگونی بین مطالعات را با برآورد آماره I2 تعیین کردیم. برای محاسبه برآورد اثر تلفیقی از مدل‌های اثرات تصادفی استفاده کردیم.
ما 10 مطالعه کوهورت را انتخاب کردیم، شامل 8087 شرکت‌کننده (2936 (36%) شرکت‌کننده در گروه جراحی و 5151 (64%) شرکت‌کننده در گروه کنترل) که حامل جهش BRCA1 یا BRCA2 بودند. تمام مطالعات RRSO را با یا بدون RRM در مقابل عدم استفاده از RRSO (نظارت (surveillance)) مقایسه کردند. سطح قطعیت شواهد براساس ارزیابی سیستم درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) به دلیل خطر جدی سوگیری بسیار پائین بود. نه مطالعه، از جمله 7927 زن، در متاآنالیز گنجانده شدند. میانه دوره پیگیری، از 0.5 تا 27.4 سال متغیر بود.
پیامدهای اصلی: بقای کلی با RRSO در مقایسه با عدم استفاده از RRSO طولانی‌تر بود (HR: 0.32؛ 95% CI؛ 0.19 تا 0.54؛ 0.001 > P؛ 3 مطالعه؛ 2548 زن؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). مرگومیر ناشی از سرطان HGSC (HR: 0.06؛ 95% CI؛ 0.02 تا 0.17؛ I² = 69%؛ 0.0001 > P؛ 3 مطالعه؛ 2534 زن؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) و مرگومیر ناشی از سرطان پستان (HR: 0.58؛ 95% CI؛ 0.39 تا 0.88؛ I² = 65%؛ 0.009 = P؛ 7 مطالعه؛ 7198 زن؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) با RRSO کم‌تر از عدم استفاده از RRSO بود. هیچ‌کدام از مطالعات بروز شکستگی استخوان را گزارش نکردند. تفاوتی به نفع RRSO در مقایسه با عدم استفاده از آن از لحاظ میزان درک خطر سرطان تخمدان وجود نداشت (MD: 15.40؛ 95% CI؛ 8.76 تا 22.04؛ 0.00001 > P؛ 1 مطالعه؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). هیچ‌یک از مطالعات، عوارض جانبی را گزارش نکردند.
تجزیه‌و‌تحلیل‌های زیرگروه برای پیامدهای اصلی: متاآنالیزها افزایش بقای کل را در زنان دارای RRSO در مقایسه با زنان بدون RRSO که حاملین جهش BRCA1 (HR: 0.30؛ 95% CI؛ 0.17 تا 0.52؛ I² = 23%؛ 0.001 > P؛ 3 مطالعه؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) و حاملین جهش BRCA2 (HR: 0.44؛ 95% CI؛ 0.23 تا 0.85؛ I² = 0%؛ 0.01 = P؛ 2 مطالعه؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) بودند، نشان دادند. متاآنالیز، کاهشی را در مرگومیر ناشی از سرطان HGSC در زنان دریافت کننده RRSO در مقایسه با زنان بدون RRSO که حاملین جهش BRCA1 بودند نشان داد (HR: 0.10؛ 95% CI؛ 0.02 تا 0.41؛ I² = 54%؛ 0.001 = P؛ 2 مطالعه؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) اما این کاهش در حاملین جهش BRCA2 به دلیل تعداد اندک مرگ سرطان HGSC در حاملین جهش BRCA2 مشخص نیست. در مرگومیر سرطان پستان در زنان با RRSO در مقایسه با زنان بدون RRSO که حاملین جهش BRCA1 بودند، کاهش وجود داشت (HR: 0.45؛ 95% CI؛ 0.30 تا 0.67؛ I² = 0%؛ 0.0001 > P؛ 4 مطالعه؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، اما برای حاملین جهش BRCA2 کاهشی دیده نشد (HR: 0.88؛ 95% CI؛ 0.42 تا 1.87؛ I² = 63%؛ 0.75 = P؛ 3 مطالعه؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). یک مطالعه تفاوتی را به نفع RRSO در برابر عدم استفاده از RRSO در بهبود کیفیت زندگی از نظر خطر سرطان تخمدان در زنان حاملین جهش BRCA1 (MD: 10.70؛ 95% CI؛ 2.45 تا 18.95؛ 0.01 = P؛ 98 زن؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) و حاملین جهش BRCA2 (MD: 13.00؛ 95% CI؛ 3.59 تا 22.41؛ 0.007 = P؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) نشان داد. داده‌های حاصل از یک مطالعه تفاوتی را به نفع RRSO و RRM در مقابل عدم استفاده از RRSO از نظر افزایش بقای کلی نشان داد (HR: 0.14؛ 95% CI؛ 0.02 تا 0.98؛ I² = 0%؛ 0.0001 = P؛ شواهد با قطعیت پائین) اما تفاوتی را در مرگومیر سرطان پستان نشان نداد (HR: 0.78؛ 95% CI؛ 0.51 تا 1.19؛ 0.25 = P؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). برآورد خطر برای مرگومیر سرطان پستان با توجه به سن در RRSO (50 سال یا کم‌تر در مقابل بیش از 50 سال) محافظت شده نبود و در حاملین BRCA1 (HR: 0.85؛ 95% CI؛ 0.64 تا 1.11؛ I² = 16%؛ 0.23 = P؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) و BRCA2 (HR: 0.88؛ 95% CI؛ 0.42 تا 1.87؛ I² = 63%؛ 0.75 = P؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) تفاوتی وجود نداشت.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.