سوال مطالعه مروری
تجویز دارو برای مسدود کردن ترشح هورمون اکسی‌توسین، چه مزایا و خطراتی را برای زنانی به دنبال دارد که تحت درمان انتقال جنین قرار می‌گیرند؟
پیشینه
انتقال جنین (embryo transfer; ET) یک مرحله مهم در فناوری کمک-باروری (assisted reproductive technology; ART) بوده، و شامل قرار دادن یک یا چند جنین (تخمک‌های بارور شده) در رحم است. انقباض‌های پوشش داخلی رحم، حرکات موج-مانند در سطح آستر رحم هستند؛ این حرکات در حول‌وحوش زمان انتقال جنین با کاهش نرخ بارداری همراه است. در حال حاضر از هیچ درمانی برای مقابله با تاثیرات منفی آنها بر اتصال جنین به رحم استفاده نمی‌شود. اکسی‌توسین (oxytocin) یک هورمون طبیعی است، که باعث آغاز انقباض‌های رحم هنگام زایمان می‌شود. داروهای متوقف کننده عملکرد این هورمون به‌طور معمول برای توقف انقباض‌ها حین زایمان زودرس استفاده می‌شود. برخی تصور می‌کنند که همان هورمون در شروع انقباض‌ها حول‌وحوش زمان انجام ET نقش دارد. به همین دلیل، محققان این سوال را مطرح کرده‌اند که داروی متوقف کننده انقباض‌های زایمانی می‌تواند باعث توقف انقباض‌ها در زمان انجام ET نیز شود و نرخ بارداری را به‌طور بالقوه بهبود بخشد یا خیر.
ویژگی‌های مطالعه
یازده مطالعه را با حضور 3733 زن تحت درمان انتقال جنین یافتیم، که استفاده از داروها را برای توقف عملکرد اکسی‌توسین مورد ارزیابی قرار دادند. داروهای مسدود کننده عملکرد اکسی‌توسین به صورت تزریق وریدی (آتوسیبان (atosiban)) در هفت RCT، زیر-پوستی (باروسیبان (barusiban)) در یک RCT، و خوراکی (نالوسیبان (nolasiban)) در سه RCT تجویز شدند. شواهد تا مارچ 2021 به‌روز است.
نتایج کلیدی
استفاده از داروی تزریقی (آتوسیبان) در مقایسه با عدم تجویز دارو
ما از تاثیر آتوسیبان بر نرخ زنده‌زایی و سقط جنین نامطمئن هستیم. در یک کلینیک با نرخ زنده‌زایی معادل 38% بدون استفاده از دارو برای توقف عملکرد اکسی‌توسین، استفاده از آتوسیبان با نرخ زنده‌زایی از 33% تا 47% همراه است. در یک کلینیک با 7% نرخ سقط جنین بدون استفاده از دارو برای توقف عملکرد اکسی‌توسین، استفاده از آتوسیبان با نرخ سقط جنین از 5% تا 11% همراه خواهد بود.
داروی تزریقی زیر-پوستی (باروسیبان) در مقایسه با عدم تجویز دارو
هیچ مطالعه‌ای وجود نداشت که داده‌های مربوط به نرخ زنده‌زایی یا سقط جنین را با تجویز باروسیبان گزارش دهد. ما مطمئن نیستیم که باروسیبان تاثیری بر نرخ بارداری بالینی دارد یا خیر.
تجویز داروی خوراکی (نولاسیبان) در مقایسه با عدم تجویز دارو
شواهد نشان می‌دهد که نولاسیبان در مقایسه با افرادی که برای مسدود کردن عملکرد اکسی‌توسین از دارو استفاده نمی‌کنند، باعث افزایش نرخ زنده‌زایی نمی‌شود. در یک کلینیک با 33% نرخ زنده‌زایی در هر سیکل بدون استفاده از دارو برای توقف عملکرد اکسی‌توسین، استفاده از نولاسیبان با نرخ زنده‌زایی از 33% تا 42% همراه است.
ما از تاثیر نولاسیبان خوراکی بر نرخ سقط جنین نامطمئن هستیم. در یک کلینیک با 2% نرخ سقط جنین در هر سیکل بدون استفاده از دارو برای توقف عملکرد اکسی‌توسین، استفاده از نولاسیبان با نرخ سقط جنین از 1% تا 4% همراه است.
شواهد نشان می‌دهد که مصرف نولاسیبان در مقایسه با افرادی که برای مسدود کردن عملکرد اکسی‌توسین از دارو استفاده نمی‌کنند، نرخ بارداری بالینی را بهبود می‌بخشد. در یک کلینیک با نرخ بارداری بالینی معادل 35% در هر سیکل بدون استفاده از دارو برای توقف عملکرد اکسی‌توسین، استفاده از نولاسیبان با نرخ بارداری بالینی از 35% تا 45% همراه است.
شواهد مربوط به تاثیر همه انواع داروها بر دیگر عوارض جانبی مانند بارداری چند-قلویی (بارداری دو-قلویی، سه-قلویی یا بیشتر)، بارداری خارج رحمی، واکنش جانبی به دارو یا ناهنجاری‌های مادرزادی (نقایص موجود از بدو تولد) ضعیف گزارش شده یا قطعی نبود.
قطعیت شواهد
شواهد از قطعیت بسیار پائین تا بالا برخوردار بودند. محدودیت‌های اصلی در شواهد عبارت بودند از گزارش‌دهی ضعیف از روش‌های انجام مطالعه، و عدم دقت در یافته‌ها به دلیل تعداد اندک مطالعات در این زمینه و بروز اندک عوارض جانبی.
ما مطمئن نیستیم که آتوسیبان داخل وریدی پیامدهای بارداری را برای زنانی که تحت فناوری کمک-باروری قرار می‌گیرند، بهبود می‌بخشد یا خیر. این نتیجه‌گیری بر اساس داده‌های موجود از هفت RCT استوار است، که شواهدی را با قطعیت بسیار پائین تا پائین در مطالعات ارائه کردند.
بر اساس داده‌های محدود حاصل از یک RCT، نتوانستیم نتیجه‌گیری‌های روشن و مشخصی را در مورد تاثیر باروسیبان زیر-پوستی به دست آوریم.
هنوز هم به انجام RCTهای بزرگ و با طراحی خوب بیشتری نیاز است که به ارائه گزارش از نرخ زنده‌زایی و پیامدهای بالینی جانبی بپردازند، تا نقش دقیق آتوسیبان و باروسیبان پیش از انجام ET مشخص شود.
به نظر می‌رسد نولاسیبان خوراکی، نرخ بارداری بالینی را بهبود می‌بخشد اما تاثیری بر نرخ زنده‌زایی نداشته، و از تاثیر آن بر نرخ سقط جنین و حوادث جانبی نامطمئن هستیم. این نتیجه‌گیری بر اساس یک مطالعه مرحله‌بندی شده و متشکل از سه کارآزمایی استوار است که شواهدی را با قطعیت پائین تا بالا ارائه کرده‌اند. RCTهای بزرگ بیشتر و با طراحی خوب، که نرخ زنده‌زایی و پیامدهای بالینی جانبی را گزارش دهند، باید بر شناسایی زیر-گروه‌هایی از زنان تمرکز داشته باشند که این مداخله احتمالا برایشان مزیتی را در پی خواهد داشت.
انتقال جنین (embryo transfer; ET) یک مرحله مهم در درمان لقاح آزمایشگاهی (in vitro fertilisation; IVF) بوده و شامل قرار دادن جنین(ها) داخل رحم زن می‌شود. میان فعالیت شبیه موج آندومتر (فعالیت‌های انقباضی) در زمان ET و بارداری بالینی ارتباط منفی وجود دارد، اما در حال حاضر هیچ درمان خاصی در بالین برای مقابله با تاثیرات آنها استفاده نمی‌شود. اکسی‌توسین (oxytocin) هورمونی است که توسط هیپوتالاموس تولید و از هیپوفیز خلفی آزاد می‌شود. نقش اصلی آن، ایجاد انقباض‌های رحمی حین و پس از زایمان است. آتوسیبان (atosiban) معروف‌ترین آنتاگونیست اکسی‌توسین (و نیز آنتاگونیست وازوپرسین (vasopressin)) است، و به دلیل توقف انقباض‌های رحمی، معمولا از آن برای به تاخیر انداختن زایمان زودرس استفاده می‌شود. سایر آنتاگونیست‌های اکسی‌توسین شامل باروسیبان (barusiban)، نولاسیبان (nolasiban)، اپلسیبان (epelsiban)، و رتوسیبان (retosiban) هستند. تجویز آنتاگونیست‌های اکسی‌توسین در حول‌وحوش زمان ET به عنوان ابزاری برای کاهش انقباض‌های رحمی که ممکن است با کاشت جنین تداخل داشته باشد، پیشنهاد شده است. این مداخله شامل تجویز دارو پیش از، حین، یا پس از ET (یا به صورت ترکیبی) است.
ارزیابی اثربخشی و ایمنی آنتاگونیست‌های اکسی‌توسین در حول‌وحوش زمان انجام ET در زنانی که تحت کمک-باروری قرار می‌گیرند.
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه زنان و باروری در کاکرین (CGF)؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ PsycINFO؛ CINAHL و دو پایگاه ثبت کارآزمایی را در مارچ 2021، همراه با بررسی منابع جست‌وجو کردیم و برای یافتن مطالعات بیشتر با نویسندگان مطالعه و متخصصان در این زمینه تماس گرفتیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد مرور کردیم که تجویز آنتاگونیست اکسی‌توسین را برای زنان تحت ET، با عدم استفاده از این مداخله، تجویز دارونما (placebo) یا استفاده از داروی مشابه دیگر مقایسه کردند.
از پروسیجرهای روش‌شناسی استاندارد توصیه شده توسط کاکرین استفاده کردیم. پیامدهای اولیه مرور شامل نرخ زنده‌زایی و سقط جنین، و پیامدهای ثانویه شامل نرخ بارداری بالینی و دیگر عوارض جانبی بودند.
نه مطالعه (از جمله یک مطالعه شامل سه کارآزمایی جداگانه، 3733 زن در کل تجزیه‌وتحلیل شدند) را وارد کردیم که نقش سه آنتاگونیست اکسی‌توسین مختلف را که به صورت داخل وریدی (آتوسیبان)، زیر-پوستی (باروسیبان) یا به صورت خوراکی (نولاسیبان) تجویز شدند، مورد بررسی قرار دادند. شواهدی را با قطعیت بسیار پائین تا بالا به دست آوردیم: محدودیت‌های اصلی عبارت بودند از خطر سوگیری (bias) جدی ناشی از گزارش‌دهی ضعیف روش‌های مطالعه، و عدم-دقت جدی یا بسیار جدی.
آتوسیبان داخل وریدی در برابر محلول سالین نرمال یا عدم مداخله
ما از تاثیر آتوسیبان داخل وریدی بر نرخ زنده‌زایی نامطمئن هستیم (خطر نسبی (RR): 1.05؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.88 تا 1.24؛ 1 RCT؛ N = 800؛ شواهد با قطعیت پائین). در یک کلینیک با 38% نرخ زنده‌زایی در هر سیکل، استفاده از آتوسیبان داخل وریدی با نرخ زنده‌زایی از 33.4% تا 47.1% همراه خواهد بود.
ما مطمئن نیستیم که آتوسیبان داخل وریدی بر نرخ سقط جنین تاثیر می‌گذارد یا خیر (RR: 1.08؛ 95% CI؛ 0.75 تا 1.56؛ 5 RCT؛ N = 1424؛ I² = 0%؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). در یک کلینیک با نرخ سقط جنین معادل 7.2% در هر سیکل، استفاده از آتوسیبان داخل وریدی با نرخ سقط جنین از 5.4% تا 11.2% همراه است.
آتوسیبان داخل وریدی ممکن است نرخ بارداری بالینی را افزایش دهد (RR: 1.50؛ 95% CI؛ 1.18 تا 1.89؛ 7 RCT؛ N = 1646؛ I² = 69%؛ شواهد با قطعیت پائین)، و ما مطمئن نیستیم که بارداری چند-قلویی یا خارج رحمی و نرخ سایر عوارض تحت تاثیر استفاده از آتوسیبان داخل وریدی قرار گرفته یا خیر (شواهد با قطعیت بسیار پائین).
باروسیبان زیر-پوستی در برابر دارونما
یک مطالعه باروسیبان را مورد بررسی قرار داد، اما گزارشی را از نرخ زنده‌زایی یا سقط جنین ارائه نکرد.
ما مطمئن نیستیم که باروسیبان زیر-پوستی بر نرخ بارداری بالینی تاثیری دارد یا خیر (RR: 0.96؛ 95% CI؛ 0.69 تا 1.35؛ 1 RCT؛ N = 255؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). محققان کارآزمایی بروز واکنش‌های خفیف تا متوسطی را در محل تزریق با باروسیبان نسبت به دارونما گزارش کردند، اما هیچ تفاوتی در واکنش‌های شدید مشاهده نشد. آنها هیچ موردی را از بروز واکنش جدی دارویی؛ و پیامدهای قابل مقایسه نوزادان بین گروه‌ها گزارش نکردند.
نولاسیبان خوراکی در برابر دارونما
نولاسیبان نرخ زنده‌زایی را افزایش نمی‌دهد (RR: 1.13؛ 95% CI؛ 0.99 تا 1.28؛ 3 RCT؛ N = 1832؛ I² = 0%؛ شواهد با قطعیت بالا). در یک کلینیک با نرخ زنده‌زایی معادل 33% در هر سیکل، استفاده از نولاسیبان خوراکی با نرخ زنده‌زایی از 32.7% تا 42.2% همراه است.
ما از تاثیر نولاسیبان خوراکی بر نرخ سقط جنین نامطمئن هستیم (RR: 1.45؛ 95% CI؛ 0.73 تا 2.88؛ 3 RCT؛ N = 1832؛ I² = 0%؛ شواهد با قطعیت پائین). در یک کلینیک با نرخ سقط جنین معادل 1.5% در هر سیکل، استفاده از نولاسیبان خوراکی با نرخ سقط جنین از 1.1% تا 4.3% همراه است.
نولاسیبان خوراکی باعث بهبود نرخ بارداری بالینی می‌شود (RR: 1.15؛ 95% CI؛ 1.02 تا 1.30؛ 3 RCT؛ N = 1832؛ I² = 0%؛ شواهد با قطعیت بالا)، و احتمالا نرخ بارداری چند-قلویی یا خارج رحمی یا سایر عوارض را افزایش نمی‌دهد (شواهد با قطعیت متوسط).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.