سوال مطالعه مروری
ما شواهد مربوط به اثرات نیتریک اکسید استنشاقی را برای تسکین بحران‌های درد در افراد مبتلا به بیماری سلول داسی‌شکل بررسی کردیم.
پیشینه
بیماری سلول داسی‌شکل وضعیتی است که در آن سلول‌های قرمز خون تحت تاثیر قرار می‌گیرند. سلول‌های قرمز خون در حالت طبیعی گرد هستند، اما در افراد مبتلا به بیماری سلول داسی‌شکل برخی از سلول‌های قرمز خون شکل غیرطبیعی پیدا می‌کنند. آنها مانند یک هلال (یا یک ابزار قدیمی به نام «داس» (sickle)) دیده می‌شوند. سلول‌هایی که شکل غیرطبیعی دارند به راحتی در رگ‌های خونی گیر می‌کنند و منجر به اپیزودهایی از درد شدید به نام «بحران‌های درد» (pain crises) می‌شوند. درد می‌تواند در استخوان، قفسه سینه، یا دیگر نقاط بدن ایجاد شود، و از چند ساعت تا چند روز طول بکشد.
داروهای مسکن درمان اصلی این بحران‌های درد هستند. درمان پیشنهادی دیگر نیتریک اکسید استنشاقی است، گازی که می‌تواند رگ‌های خونی مسدود شده را باز کند، بنابراین آنها گشاد شده و امکان عبور سلول‌های داسی‌شکل فراهم شود. ما می‌خواستیم این موضوع را ارزیابی کنیم که آیا نیتریک اکسید استنشاقی در تسکین درد در افراد مبتلا به بیماری سلول داسی‌شکل موثر است یا خیر.
تاریخ جست‌وجو
شواهد تا این تاریخ به‌روز هستند: مارچ 2018.
ویژگی‌های کارآزمایی
این مرور شامل سه کارآزمایی با 188 فرد (تعداد مساوی از مردان و زنان) مبتلا به بیماری سلول داسی‌شکل بود که دچار بحران‌های درد بودند. اکثر شرکت‌کنندگان بزرگسال بودند، به جز یک کارآزمایی انجام شده در بیمارستان کودکان که اکثر شرکت‌کنندگان آن کودکان بالای 10 سال بودند. کارآزمایی‌ها که در آن افراد به صورت تصادفی برای یک درمان یا درمان دیگر انتخاب شدند، نیتریک اکسید استنشاقی را با کنترل (هوای اتاق)، که منجر به تسکین درد نمی‌شد، مقایسه کرد. درمان در دو کارآزمایی چهار ساعت و در کارآزمایی سوم هشت ساعت به طول انجامید.
نتایج کلیدی
فقط یک کارآزمایی بزرگ (150 شرکت‌کننده) تفاوتی را در زمان سپری شده تا توقف درد بین نیتریک اکسید یا هوای اتاق گزارش نکرد. این کارآزمایی همچنین تنها کارآزمایی‌ای است که فراوانی بحران‌های درد را در دوره پیگیری گزارش کرد و از لحاظ بازگشت به بخش اورژانس یا بستری مجدد در بیمارستان، تفاوت اندک یا هیچ تفاوتی را بین نیتریک اکسید استنشاقی و هوای اتاق پیدا کرد. هر سه کارآزمایی نمرات درد را گزارش کردند؛ کارآزمایی بزرگ‌تر هیچ تفاوتی را بین نیتریک اکسید یا هوای اتاق در هر نقطه زمانی تا هشت ساعت پیدا نکرد، اما دو کارآزمایی کوچکتر (38 شرکت‌کننده) منفعت نیتریک اکسید استنشاقی را در تسکین درد پس از چهار ساعت گزارش کردند، اما این کارآزمایی‌ها در مقایسه با کارآزمایی اول، کوچک و محدود بودند.
هر سه کارآزمایی گزارش دادند که نیتریک اکسید استنشاقی هیچ تاثیری در کاهش استفاده از داروهای مسکن ندارد، اما هیچ داده‌ای را که بتوان تجزیه‌وتحلیل کرد، ارائه نکردند. دو کارآزمایی میانگین مدت زمان بستری را در بیمارستان گزارش کردند؛ در کارآزمایی بزرگ بیماران دریافت‌کننده هوای اتاق مدت زمان کوتاه‌تری بستری شدند؛ و یکی از کارآزمایی‌های کوچکتر (در بیمارستان کودکان) مدت زمان بستری کوتاه‌تری را در بیماران تحت درمان با نیتریک اکسید گزارش کرد. فقط کارآزمایی بزرگ‌تر اثرات مضر نیتریک اکسید را گزارش کرد و نشان داد که درمان منجر به تفاوت اندک یا عدم تفاوت می‌شود.
به دلیل تفاوت‌های موجود در گزارش‌دهی پیامدها، ما قادر به ترکیب داده‌های موجود حاصل از سه کارآزمایی وارد شده نبودیم. بنابراین، شواهد فعلی موجود برای پاسخ قطعی در مورد استفاده از نیتریک اکسید استنشاقی برای افراد مبتلا به بیماری سلول داسی‌شکل که دچار بحران‌های درد هستند، کافی نیست.
برای ارائه شواهد قوی در این زمینه، باید کارآزمایی‌های بیشتری، ترجیحا در مقیاس بزرگ و بلندمدت، انجام شود. محققان باید پیامدهای مهم از نظر بیماران (به عنوان مثال مقادیر درد و زمان سپری شده تا رفع درد و مقدار داروهای مسکن استفاده شده) و همچنین استفاده از خدمات مراقبت‌های سلامت را به روش استاندارد اندازه‌گیری و گزارش کنند.
کیفیت شواهد
ما کیفیت شواهدی را که قادر به تجزیه‌وتحلیل آنها بودیم، پایین قضاوت کردیم. ما معتقدیم که نتایج این مرور تحت تاثیر قرار گرفته‌اند، چرا که نه همه پیامدهای برنامه‌ریزی شده در دو کارآزمایی گزارش نشدند و این کارآزمایی‌ها کوچک بودند. علاوه بر این، باید هنگام بررسی نتایج کارآزمایی این واقعیت را در نظر گرفت که کارآزمایی‌های کوچکتر مربوط به بزرگسالان از صنعت داروسازی حمایت مالی دریافت کردند.
کارآزمایی‌های در دسترس فعلی، شواهد کافی را برای تعیین اثرات (منافع یا آسیب‌ها) استفاده از نیتریک اکسید استنشاقی برای درمان بحران‌های درد (انسداد عروقی) در افراد مبتلا به بیماری سلول داسی‌شکل ارائه نمی‌دهند. کارآزمایی‌هایی در مقیاس بزرگ و طولانی‌مدت برای ارائه داده‌های قوی‌تر در این زمینه مورد نیاز هستند. پیامدهای مهم از نظر بیماران (به عنوان مثال میزان درد و زمان سپری شده تا رفع درد و مقدار داروهای مسکن استفاده شده) و همچنین استفاده از خدمات مراقبت‌های سلامت باید به شکل استاندارد شده‌ای اندازه‌گیری و گزارش شوند.
در افراد مبتلا به بیماری سلول داسی‌شکل، سلول‌های قرمز داسی‌شکل خون باعث انسداد رگ‌های خونی کوچک شده و اپیزودهایی را از درد شدید ایجاد می‌کنند که تحت عنوان بحران‌های درد یا بحران انسداد عروقی شناخته می‌شوند. درد می‌تواند در استخوان، قفسه سینه، یا سایر نقاط بدن ایجاد شود، و ممکن است از چند ساعت تا چند روز طول بکشد. تسکین درد در طول بحران‌ها شامل درمان‌های دارویی و غیردارویی است. اثربخشی نیتریک اکسید استنشاقی در بحران‌های درد یک مساله قابل بحث بوده و فرضیه‌هایی که ارائه شده‌اند با توجه به خواص وازودیلاتور (vasodilator) آن نشان‌دهنده یک پاسخ سودمند است. با این حال هیچ شواهد قطعی ارائه نشده است.
هدف از این مرور بررسی مطالعات تصادفی‌سازی و کنترل شده در دسترسی است که به این موضوع رسیدگی می‌کنند.
به دست آوردن بدنه شواهد در دسترس برای ارزیابی اثربخشی و ایمنی استفاده از نیتریک اکسید استنشاقی در درمان بحران درد در افراد مبتلا به بیماری سلول داسی‌شکل؛ و ارزیابی ارتباط، قطعیت و اعتبار درمان، به منظور راهنمایی بهتر کار بالین در زمینه مراقبت‌های هماتولوژی و تسکینی (زیرا به نظر می‌رسد منابع علمی اخیر به نفع اعمال مراقبت تسکینی برای این افراد باشد).
ما، پایگاه ثبت کارآزمایی‌های هموگلوبینوپاتی‌های گروه فیبروز کیستیک و اختلالات ژنتیکی در کاکرین (Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group) را جست‌وجو کردیم. کارهای منتشر نشده از طریق جست‌وجو در کتاب‌های خلاصه‌مقالات کنفرانس انجمن هماتولوژی اروپا (European Haematology Association)؛ انجمن کنفرانس هماتولوژی آمریکا (American Society of Hematology)؛ جلسات سالانه علمی انجمن هماتولوژی انگلیس (British Society for Haematology Annual Scientific Meeting)؛ جلسات شورای تحقیقات سلامت کارائیب (Caribbean Health Research Council Meetings)؛ و جلسات سالانه برنامه ملی بیماری سلول داسی‌شکل (National Sickle Cell Disease Program Annual Meeting) شناسایی شدند.
تاریخ آخرین جست‌وجو: 19 سپتامبر 2019.
ما همچنین پایگاه‌های ثبت مطالعات در حال انجام را جست‌وجو کردیم، تاریخ آخرین جست‌وجو: 26 سپتامبر 2019.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و شبه-تصادفی شده برای مقایسه نیتریک اکسید استنشاقی با دارونما (placebo) یا روش استاندارد شده برای درمان بحران‌های درد در افراد مبتلا به بیماری سلول داسی‌شکل.
دو نویسنده به‌طور مستقل از هم کیفیت کارآزمایی را ارزیابی و داده‌ها (از جمله داده‌های مربوط به عوارض جانبی) را استخراج کردند. نویسنده سوم به حل شدن هرگونه اختلاف‌نظری کمک کرد. در جایی که داده‌ها در متن گزارش نشده بودند، ما تلاش کردیم که داده‌ها را از هر جدول یا شکل موجود استخراج کنیم. ما برای به‌دست آوردن اطلاعات اضافی با نویسندگان کارآزمایی تماس گرفتیم. ما کیفیت شواهد را با استفاده از معیار GRADE ارزیابی کردیم.
ما شش کارآزمایی را شناسایی کردیم، سه مورد از آنها (188 شرکت‌کننده) برای ورود به این مرور واجد شرایط بودند. تعداد مردان و زنان مساوی بود؛ و اکثر شرکت‌کنندگان بزرگسال بودند، اگر چه یک کارآزمایی کوچک در بیمارستان کودکان انجام شد و کودکان بالای 10 سال را به کار گرفت. هر سه کارآزمایی با طراحی موازی، نیتریک اکسید استنشاقی (80 ppm) را با دارونما (هوای اتاق) به مدت چهار ساعت مقایسه کردند؛ یک کارآزمایی تجویز نیتریک اکسید (40 ppm) را به مدت بیش از چهار ساعت ادامه داد. این کارآزمایی گسترده دارای خطر پایین سوگیری کلی بود؛ اما در دو کارآزمایی باقی مانده ما نگرانی‌هایی در مورد خطر سوگیری ناشی از حجم نمونه کوچک و علاوه بر آن، خطر بالای سوگیری ناشی از تعارضات مالی در یکی از این کارآزمایی‌های کوچکتر داشتیم. ما فقط قادر به تجزیه‌وتحلیل داده‌های محدودی بودیم که از یک کارآزمایی هشت ساعته به دست آمدند و نتایج باقی‌مانده را به صورت روایتی گزارش کردیم.
زمان سپری شده تا برطرف شدن درد فقط در یک کارآزمایی گزارش شد (150 شرکت‌کننده)، که نشان می‌دهد ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بین دو گروه وجود داشته باشد: با نیتریک اکسید استنشاقی میانه 73.0 ساعت (95% فاصله اطمینان (CI): 46.0 تا 91.0) و با دارونما میانه 65.5 ساعت (95% CI؛ 48.1 تا 84.0) (شواهد با کیفیت پایین). هیچ کارآزمایی طول مدت بحران‌های اولیه درد را گزارش نکرد. فقط یک کارآزمایی بزرگ فراوانی بحران‌های درد را در دوره پیگیری گزارش کرد و دریافت که ممکن است تفاوت اندک یا عدم تفاوت بین گروه‌های نیتریک اکسید استنشاقی و دارونما برای بازگشت به ED، خطر نسبی: 0.73 (95% CI؛ 0.31 تا 1.71) یا برای بستری مجدد، خطر نسبی: 0.53 (95% CI؛ 0.25 تا 1.11) (150 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پایین) وجود داشته باشد.
ممکن است تفاوت اندکی بین درمان و دارونما از نظر کاهش نمره درد در هر نقطه زمانی تا هشت ساعت وجود داشته یا تفاوتی وجود نداشته باشد (150 شرکت‌کننده). دو کارآزمایی کوچکتر اثر مفید نیتریک اکسید استنشاقی را در کاهش نمره درد در مقیاس آنالوگ بصری چهار ساعت پس از مداخله گزارش کردند، اما این کارآزمایی‌ها در مقایسه با کارآزمایی اول کوچک و محدود بودند.
استفاده از داروهای ضددرد تفاوت معنی‌داری را بین گروه نیتریک اکسید استنشاقی و گروه دارونما در هر سه کارآزمایی نشان نداد، اما هیچ داده قابل تحلیلی ارائه نشد. میانه مدت زمان بستری در بیمارستان در دو کارآزمایی گزارش شد، مدت زمان بستری در بزرگترین کارآزمایی در گروه دارونما کوتاه‌تر بود و در دومین کارآزمایی کوچکتر (کودکان) مدت زمان بستری در گروه درمان کوتاه‌تر بود.
فقط بزرگترین کارآزمایی (150 شرکت‌کننده) عوارض جانبی جدی را بدون افزایش در گروه نیتریک اکسید استنشاقی، حین مداخله یا بعد از آن، در مقایسه با گروه کنترل گزارش کرد (سندرم قفسه سینه حاد در 5 نفر از 75 شرکت‌کننده از هر گروه رخ داد، تب (pyrexia) در 1 از نفر از 75 شرکت‌کننده، دیسفاژی (dysphagia) و افت هموگلوبین در 1 نفر از 75 شرکت‌کننده در گروه نیتریک اکسید استنشاقی رخ داد، اما در گروه دارونما رخ نداد) (شواهد با کیفیت پایین).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.