موضوع چیست؟
هدف این مرور کاکرین این بود که بدانیم کدام دارو بیش‌ترین تاثیر را در پیشگیری از دست دادن خون بیش از حد در زایمان و کم‌ترین عوارض جانبی را دارد. تمام مطالعات مرتبط را جمع‌آوری و تجزیهوتحلیل کردیم تا به این پرسش پاسخ دهیم (تاریخ جست‌وجو: 24 می 2018).
چرا این موضوع مهم است؟
خونریزی بیش از حد پس از زایمان شایع‌ترین دلیل مرگ مادران در زمان زایمان در سراسر جهان است. اگر چه بیشتر زنان هنگام تولد خونریزی مختصری دارند، برخی دیگر ممکن است دچار خونریزی شدید شوند و این می‌تواند خطر جدی برای سلامت و زندگی آنها ایجاد کند. برای کاهش خونریزی شدید هنگام تولد، تجویز روتین یک دارو برای انقباض رحم (یوترونیک (uterotonic)) به روش استاندارد طبابت بالینی در سراسر جهان تبدیل شده است.
به‌طور روتین داروهای مختلفی هنگام تولد برای کاهش خونریزی بیش از حد مورد استفاده قرار گرفته‌اند. آنها شامل اکسی‌توسین (oxytocin)، میزوپروستول (misoprostol)، ارگومترین (ergometrine)، کاربتوسین (carbetocin)، پروستاگلاندین‌های (prostaglandin) تزریقی و ترکیبی از این داروها هستند که هر کدام اثربخشی و عوارض جانبی متفاوتی دارند. برخی از عوارض جانبی شناسایی شده عبارتند از: استفراغ، فشار خون بالا و تب. در حال حاضر، اکسی‌توسین به عنوان داروی استاندارد برای کاهش خونریزی شدید توصیه می‌شود. تمام شواهد موجود را برای مقایسه پروفایل اثربخشی و عوارض جانبی هر یک از داروها تجزیهوتحلیل کردیم.
چه شواهدی را یافتیم؟
196 مطالعه را با حضور 135,559 زن پیدا کردیم. هفت عامل یوترونیک را در برابر یکدیگر و در برابر زنانی که هیچ عامل یوترونیک را دریافت نکرده بودند، مقایسه کردیم. مطالعات در 53 کشور انجام شد. در بیشتر مطالعات، زنان به‌طور معمول و در یک بیمارستان زایمان کردند.
این تجزیهوتحلیل نشان می‌دهد که تمام داروها برای پیشگیری از هدر رفتن خون که برابر یا بیش از 500 میلی‌لیتر باشد، در مقایسه با عدم درمان یوترونیک معمولی، موثر هستند. در مقایسه با اکسی‌توسین (داروی پیشنهادی استاندارد)، سه مورد از بهترین داروها برای این پیامد، ترکیبی از ارگومترین و اکسی‌توسین، کاربتوسین و ترکیبی از میزوپروستول به‌علاوه اکسی‌توسین است. ما دریافتیم که سایر داروها میزوپروستول، پروستاگلاندین‌های تزریقی و ارگومترین، در مقایسه با اکسی‌توسین، ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در این پیامد ایجاد کنند.
تمام داروها به جز ارگومترین و پروستاگلاندین‌های تزریقی، در مقایسه با عدم درمان، برای پیشگیری از هدر رفتن خون که برابر یا بیشتر از 1000 میلی‌لیتر باشد، موثر هستند. ارگومترین به‌علاوه اکسی‌توسین و میزوپروستول به‌علاوه اکسی‌توسین تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در این پیامد در مقایسه با اکسی‌توسین ایجاد می‌کنند. اینکه کاربتوسین و ارگومترین به‌تنهایی برای این پیامد تفاوتی ایجاد می‌کنند یا خیر، نامطمئن است. با این حال، میزوپروستول، در مقایسه با اکسی‌توسین، در پیشگیری از هدر رفتن خون که برابر یا بیشتر از 1000 میلی‌لیتر باشد، موثر است.
میزوپروستول به‌علاوه اکسی‌توسین استفاده از یوترونیک اضافی را کاهش می‌دهد و احتمالا خطر ترانسفیوژن خون را در مقایسه با اکسی‌توسین کاهش می‌دهد. کاربتوسین، پروستاگلاندین‌های تزریقی و ارگومترین به‌علاوه اکسی‌توسین نیز ممکن است استفاده از یوترونیک اضافی را کاهش دهند اما قطعیت شواهد پائین است. هیچ تفاوت معناداری بین همه عوامل برای مرگ‌و‌میر مادران یا عوارض شدید زایمان وجود ندارد زیرا این پیامدها در چنین مطالعاتی نادر هستند.
دو ترکیب از داروها با عوارض جانبی مهم همراه بودند. در مقایسه با اکسی‌توسین، زنانی که میزوپروستول را دریافت می‌کنند، بیشتر احتمال دارد که از استفراغ و تب رنج ببرند. زنانی که ارگومترین را به علاوه اکسی‌توسین دریافت می‌کنند، بیشتر در معرض استفراغ قرار دارند و ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در خطر هیپرتانسیون داشته باشند، با این حال، قطعیت شواهد برای این پیامد پائین بود.
این تجزیهوتحلیل، بدون توجه به اینکه زنان به‌طور معمول یا با سزارین، یا در بیمارستان یا در جامعه زایمان می‌کنند، در معرض خطر شدید یا پائین خونریزی پس از زایمان قرار گرفتند، آنها دوز بالا یا پائین میزوپروستول دریافت کردند و اینکه تزریق بولوس یا اینفیوژن اکسی‌توسین یا هر دوی آنها را گرفتند، نتایج مشابهی را ارائه داد.
این یافته‌ها چه معنایی دارند؟
به‌طور کلی، همه عوامل برای پیشگیری از خونریزی شدید در مقایسه با عدم درمان دارویی یوترونیک، موثر بودند. ترکیب ارگومترین با اکسی‌توسین، کاربتوسین و میزوپروستول به همراه اکسی‌توسین، ممکن است در مقایسه با اکسی‌توسین استاندارد فعلی، مزایای دیگری نیز داشته باشند. با این حال، این دو ترکیب دارویی با عوارض جانبی قابل توجهی همراه هستند که ممکن در مقایسه با اکسی‌توسین برای زنان آزار دهنده باشند. کاربتوسین در مقایسه با اکسی‌توسین ممکن است مزایای اضافی داشته باشند و به نظر می‌رسد که بدون افزایش عوارض جانبی باشد.
به‌طور کلی، تمام عوامل برای پیشگیری از PPH در مقایسه با دارونما یا عدم درمان، موثر بودند. ترکیب ارگومترین و اکسی‌توسین، کاربتوسین و میزوپروستول به‌علاوه اکسی‌توسین می‌تواند تاثیرات مطلوب دیگری در مقایسه با اکسی‌توسین استاندارد فعلی داشته باشد. با این حال دو رژیم ترکیبی با عوارض جانبی قابل توجهی همراه هستند. کاربتوسین ممکن است برای برخی از پیامدها بدون افزایش عوارض جانبی کارآمدتر از اکسی‌توسین باشد.
خونریزی پس از زایمان (postpartum haemorrhage; PPH) علت اصلی مرگ‌و‌میر مادران در سراسر جهان است. عوامل یوتروتونیک (uterotonic) پروفیلاکتیک می‌توانند از PPH پیشگیری کنند و به طور معمول توصیه می‌شوند. توصیه سازمان جهانی بهداشت فعلی برای پیشگیری از PPH، مقدار 10 IU (واحد بین‌المللی (international units)) از اکسی‌توسین (oxytocin) داخل عضلانی یا داخل وریدی است. چندین عامل یوتروتونیک برای پیشگیری از PPH وجود دارد، اما هنوز این عدم قطعیت وجود دارد که کدام عامل بیش‌ترین تاثیر را با حداقل عوارض جانبی دارد. این یک نسخه به‌روز از یک مرور کاکرین است که برای اولین بار در اپریل 2018 منتشر و با نتایج حاصل از یک کارآزمایی بزرگ سازمان جهانی بهداشت به‌روز شده است.
شناسایی موثرترین عامل یوترونیک برای پیشگیری از PPH با کم‌ترین عوارض جانبی و تولید یک رتبه‌بندی بر اساس پروفایل اثربخشی و عوارض جانبی آنها.
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه بارداری و زایمان در کاکرین، ClinicalTrials.gov، پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی (ICTRP) سازمان جهانی بهداشت (24 می 2018) و فهرست منابع مطالعات بازیابی شده را مورد جست‌وجو قرار دادیم.
همه کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده یا کارآزمایی‌های خوشه‌ای-تصادفی‌سازی شده در مورد مقایسه اثربخشی و عوارض جانبی عوامل یوترونیک با عوامل یوترونیک دیگر، دارونما (placebo) یا عدم درمان برای پیشگیری از PPH، برای ورود واجد شرایط بودند. کارآزمایی‌های شبه-تصادفی‌سازی شده از مرور خارج شدند. کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده‌ای که فقط به صورت چکیده مقاله منتشر شده بودند، در صورتی که اطلاعات کافی از آنها قابل بازیابی کردن بود، واجد شرایط بودند.
حداقل سه نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم کارآزمایی‌ها را برای ورود و خطر سوگیری (bias) ارزیابی، داده‌ها را استخراج و دقت آنها را بررسی کردند. تاثیرات نسبی و رتبه‌بندی‌ها را برای پیشگیری از PPH بیشتر یا مساوی 500 میلی‌لیتر و PPH بیشتر یا مساوی 1000 میلی‌لیتر به عنوان پیامدهای اولیه تخمین زدیم. پیامدهای ثانویه شامل از دست دادن خون و پیامدهای مرتبط، پیامدهای موربیدیتی، بهزیستی (well-being) و رضایت مادر و عوارض جانبی بود. پیامدهای اولیه نیز برای زیر-گروه‌های از پیش مشخص شده، طبقه‌بندی به وسیله روش تولد، خطر قبلی PPH، شرایط مراقبت سلامت، میزان مصرف، رژیم و مسیر تجویز عوامل دارویی گزارش شدند. متاآنالیزهای جفتی و متاآنالیز شبکه‌ای را برای تعیین تاثیرات نسبی و رتبه‌بندی همه عوامل موجود اجرا کردیم.
متاآنالیز شبکه‌ای دربرگیرنده 196 کارآزمایی (135,559 زن) و هفت عامل یوترونیک و دارونما یا عدم درمان بود که در 53 کشور انجام شده بودند (شامل کشورهای با سطح درآمد بالا، متوسط و پائین). اغلب کارآزمایی‌ها در بیمارستان انجام شده بودند (187/196؛ 95.4%) با زنانی که تحت زایمان واژینال قرار گرفتند (71.5%؛ 140/196).
تاثیرات نسبی از متاآنالیز شبکه‌ای پیشنهاد می‌کنند که همه عوامل برای پیشگیری از PPH بیشتر یا مساوی 500 میلی‌لیتر در مقایسه با دارونما یا عدم درمان اثربخش بودند. سه عامل یوترونیک با بیش‌ترین اثربخشی برای پیشگیری از PPH بیشتر یا مساوی 500 میلی‌لیتر، عبارت بودند از ترکیب ارگومترین (ergometrine) همراه با اکسی‌توسین، ترکیب میزوپروستول (misoprostol) همراه با اکسی‌توسین و کاربتوسین (carbetocin). شواهدی وجود داشت که نشان می‌داد ترکیب ارگومترین همراه با اکسی‌توسین (RR: 0.70؛ 95% CI؛ 0.59 تا 0.84؛ قطعیت متوسط)، کاربتوسین (RR: 0.72؛ 95% CI؛ 0.56 تا 0.93؛ قطعیت متوسط)، و ترکیب ارگومترین همراه با اکسی‌توسین (RR: 0.70؛ 95% CI؛ 0.58 تا 0.86؛ قطعیت پائین) ممکن است در مقایسه با اکسی‌توسین، PPH را به میزان بیشتر یا مساوی 500 میلی‌لیتر کاهش دهد. شواهد با قطعیت پائین پیشنهاد می‌کنند که میزوپروستول، پروستاگلاندین‌های (prostaglandin) تزریقی، و ارگومترین، در مقایسه با اکسی‌توسین ممکن است تفاوت اندکی یا عدم تفاوت در این پیامد ایجاد کنند.
همه عوامل به جز ارگومترین و پروستاگلاندین‌های تزریقی برای پیشگیری از PPH بیشتر یا مساوی 1000 میلی‌لیتر، در مقایسه با دارونما یا عدم درمان، اثریخش بودند. شواهد با قطعیت بالا پیشنهاد می‌کنند که ارگومترین همراه با اکسی‌توسین (RR: 0.83؛ 95% CI؛ 0.66 تا 1.03) و میزوپروستول همراه با اکسی‌توسین (RR: 0.88؛ 95% CI؛ 0.70 تا 1.11)، در مقایسه با اکسی‌توسین، تفاوت اندکی یا عدم تفاوت در پیامد پیشگیری از PPH بیشتر یا مساوی 1000 میلی‌لیتر ایجاد می‌کنند. شواهد با قطعیت پائین پیشنهاد می‌کنند که ارگومترین ممکن است تفاوت اندکی یا عدم تفاوت در این پیامد در مقایسه با اکسی‌توسین ایجاد کند، در حالی که شواهد کاربتوسین قطعیت بسیار پائینی داشتند. شواهد با قطعیت بالا پیشنهاد می‌کنند که میزوپروستول در مقایسه با اکسی‌توسین در پیشگیری از PPH بیشتر یا مساوی 1000 میلی‌لیتر، اثربخشی کم‌تری دارد (RR: 1.19؛ 95% CI؛ 1.01 تا 1.42). علیرغم تاثیرات درمانی نسبی قابل مقایسه بین یوترونیک‌ها (به جز میزوپروستول) و اکسی‌توسین، ارگومترین همراه با اکسی‌توسین، میزوپروستول همراه با اکسی‌توسین و کاربتوسین، برای پیشگیری از PPH بیشتر یا مساوی 1000 میلی‌لیتر میان بالاترین عوامل رتبه‌بندی شده ایستادند.
میزوپروستول همراه با اکسی‌توسین، در مقایسه با اکسی‌توسین، استفاده از یوترونیک‌های اضافی را کاهش می‌دهد (RR: 0.56؛ 95% CI؛ 0.42 تا 0.73؛ قطعیت بالا) و ممکن است خطر ترانسفیوژن خون را هم کم کنند (RR: 0.51؛ 95% CI؛ 0.37 تا 0.70؛ قطعیت متوسط). کاربتوسین، پروستاگلاندین‌های تزریقی و ارگومترین به‌علاوه اکسی‌توسین نیز ممکن است استفاده از یوترونیک اضافی را کاهش دهند اما قطعیت شواهد پائین است. تفاوت‌های قابل توجهی بین همه عوامل برای مرگ‌ومیرهای مادری یا موربیدیتی شدید وجود نداشت، چرا که این پیامدها در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده وارد شده بسیار نادر بودند.
دو رژیم ترکیبی با عوارض جانبی مهمی در ارتباط بودند. زمانی که با اکسی‌توسین مقایسه شدند، میزوپروستول همراه با اکسی‌توسین احتمال استفراغ (RR: 2.11؛ 95% CI؛ 1.39 تا 3.18؛ قطعیت بالا) و تب (RR: 3.14؛ 95% CI؛ 2.20 تا 4.49؛ قطعیت متوسط) را افزایش داد. ارگومترین همراه با اکسی‌توسین احتمال استفراغ (RR: 2.93؛ 95% CI؛ 2.08 تا 4.13؛ قطعیت متوسط) را افزایش داد و تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در خطر هیپرتانسیون ایجاد کرد، هر چند تاثیرات مطلق به طور قابل توجهی متغیر بودند و قطعیت شواهد برای این پیامد پائین بود.
تجزیه‌وتحلیل‌های زیر-گروه تفاوت‌های مهم زیر-گروهی را بر اساس روش تولد (سزارین در برابر واژینال)، شرایط (بیمارستانی در برابر جامعه)، خطر PPH (خطر بالا در برابر پائین برای PPH)، دوز میزوپروستول (بیشتر یا مساوی 600 میکروگرم در برابر کم‌تر از 600 میکروگرم) و رژیم اکسی‌توسین (بولوس در برابر بولوس همراه با تزریق در برابر تزریق به تنهایی) نشان ندادند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.