هدف این مطالعه مروری چیست؟
مهار کننده‌های PARP کلاس جدیدی از داروها هستند که ترمیم DNA را در سلول‌های توموری مسدود می‌کنند و از این رو منجر به مرگ‌ومیر سلولی می‌شوند. هدف از این مرور کاکرین، بررسی اثربخشی و ایمنی آنها در درمان بیماران مبتلا به سرطان پستان پیشرفته موضعی یا متاستاتیک بود. نویسندگان این مرور کاکرین، تمام کارآزمایی‌های مرتبط را برای پاسخ دادن به این پرسش گردآوری و تجزیهوتحلیل کردند و پنج کارآزمایی را برای بررسی این موضوع یافتند. هدف اولیه ما بررسی این موضوع بود که مهار کننده‌های PARP بقای بیماران را طولانی‌تر می‌کنند یا خیر. ما هم‌چنین به بررسی این موضوع پرداختیم که این داروها زمان سپری شده پیش از پیشرفت بیماری (معمولا به صورت رشد بیش از 20% یا ایجاد یک متاستاز جدید تعریف می‌شود) را طولانی کرده و باعث کوچک شدن تومور، یا بروز عوارض جانبی بیش‌تری می‌شوند یا خیر.
در این مرور چه موضوعی بررسی شد؟
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای را با حضور شرکت‌کنندگان مبتلا به سرطان پستان پیشرفته موضعی یا متاستاتیک وارد کردیم که به مقایسه موارد زیر پرداختند 1) شیمی‌درمانی در ترکیب با مهار کننده‌های PARP، در مقایسه با همان شیمی‌درمانی بدون مهار کننده‌های PARP یا 2) درمان با مهار کننده‌های PARP، در مقایسه با نوع دیگری از شیمی‌درمانی. مطالعاتی را وارد کردیم که پیامد اولیه ما بقای کلی (overall survival; OS) و پیامدهای ثانویه شامل بقای بدون پیشرفت بیماری، نرخ کوچک شدن تومور، کیفیت زندگی، و عوارض جانبی را گزارش کردند.
این مرور تا چه زمانی به‌روز است؟
به جست‌وجوی کارآزمایی‌های منتشر شده تا جون 2020 پرداخته و نتایج پنج کارآزمایی را شامل 1474 شرکت‌کننده وارد کردیم.
نتایج اصلی این مطالعه مروری چه هستند؟
مرور سیستماتیک ما نشان داد که تجویز مهار کننده‌های PARP در افراد مبتلا به سرطان پستان پیشرفته موضعی یا متاستاتیک HER2-منفی (افراد مبتلا به سرطان پستان که تست‌های پروتئینی به نام گیرنده فاکتور رشد اپیدرمال انسانی 2 در آنها منفی است)، و دارای جهش در ژن BRCA (شرکت‌کننده حامل جهش در ژن BRCA است):
- ممکن است خطر مرگ‌ومیر را تا 13% کاهش دهند (یعنی افرادی که با این داروها درمان شدند نسبت به افرادی که در بازوی درمان مقایسه کننده درمان شدند، در کل زندگی طولانی‌تری داشتند)؛
- خطر رشد بیماری را تا 37% کاهش می‌دهند؛
- ممکن است باعث کوچک شدن تومور شوند (66.9% برای مهار کننده‌های PARP در برابر 48.9% برای سایر درمان‌ها):
- در مقایسه با سایر بازوهای درمانی، منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در عوارض جانبی می‌شوند.
داده‌های مربوط به کیفیت زندگی از دو کارآزمایی گردآوری شده و شواهد موجود نشان داد که مهار کننده‌های PARP از نظر پیامدهای گزارش شده توسط شرکت‌کننده در مقایسه با شیمی‌درمانی به انتخاب پزشک برتر هستند.
در افراد مبتلا به سرطان پستان پیشرفته موضعی یا متاستاتیک HER2-منفی، جهش در ژن BRCA، مهار کننده‌های PARP بهبودی را در بقای بدون پیشرفت بیماری نشان دادند، و احتمالا نرخ بقای کلی و پاسخ تومور را بهبود می‌بخشند. این مرور سیستماتیک شواهدی را در حمایت از استفاده از مهار کننده‌های PARP به عنوان بخشی از استراتژی درمانی برای بیماران مبتلا به سرطان پستان در این زیر-گروه ارائه می‌دهد. پروفایل سمیّت برای مهار کننده‌های PARP احتمالا بدتر از شیمی‌درمانی نیست اما در مورد پیامدهای کیفیت زندگی به اطلاعات بیش‌تری نیاز است، که اهمیت جمع‌آوری چنین داده‌هایی را در مطالعات آینده برجسته‌تر می‌کند. مطالعات آینده هم‌چنین باید برای تشخیص تفاوت‌های مهم از نظر بالینی در بقای کلی دارای توان و قدرت کافی باشند و بتوانند بر نقش مهار کننده‌های PARP در سایر جمعیت‌های مرتبط مبتلا به سرطان پستان، از جمله HER2-مثبت، BRCA-منفی/مثبت از نظر نقص در سیستم ترمیم نوترکیبی هومولوگوس و مرگ‌ومیر برنامه‌ریزی شده توسط لیگاند 1 (PDL1)، تمرکز کنند.
درمان سرطان پستان پیشرفته موضعی و متاستاتیک همچنان هم یک چالش اساسی باقی مانده است. با انتشار نتایج مطالعات جدید، تفسیر داده‌های بالینی موجود و استفاده از شواهد مربوط به موثرترین درمان برای بیمار درست بسیار مهم است. مهار کننده‌های پلی(ADP-ریبوز) پلی‌مراز (Poly ADP-Ribose Polymerase; PARP) کلاس جدیدی از داروها هستند و نقش آنها در درمان سرطان پستان پیشرفته موضعی و متاستاتیک در حال اثبات است.
تعیین اثربخشی، پروفایل ایمنی، و آسیب‌های احتمالی مهار کننده‌های پلی(ADP-ریبوز) پلی‌مراز (PARP) در درمان بیماران مبتلا به سرطان پستان پیشرفته موضعی یا متاستاتیک. پیامد اولیه مورد نظر بقای کلی (overall survival; OS) بود؛ پیامدهای ثانویه عبارت بودند از: بقای بدون پیشرفت بیماری (progression-free survival)؛ نرخ پاسخ تومور (tumour response rate)، کیفیت زندگی، و حوادث جانبی.
در 8 جون 2020، پایگاه ثبت تخصصی گروه سرطان پستان در کاکرین؛ پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE از طریق OvidSP؛ Embase از طریق OvidSP؛ پورتال جست‌وجوی پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (WHO ICTRP) و ClinicalTrials.gov را جست‌وجو کردیم. هم‌چنین مجموعه مقالات کنفرانس‌های اصلی انکولوژی را جست‌وجو کرده، فهرست منابع مقالات واجد شرایط را غربالگری کرده و برای دستیابی به اطلاعات بیشتر، هر جا که لازم بود، با نویسندگان مسوول کارآزمایی‌ها تماس برقرار کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای را با حضور شرکت‌کنندگان مبتلا به سرطان پستان پیشرفته موضعی یا متاستاتیک وارد مرور کردیم که به مقایسه موارد زیر پرداختند 1) شیمی‌درمانی در ترکیب با مهار کننده‌های PARP، در مقایسه با همان شیمی‌درمانی بدون مهار کننده‌های PARP یا 2) درمان با مهار کننده‌های PARP، در مقایسه با نوع دیگری از شیمی‌درمانی. مطالعاتی را وارد کردیم که پیامد اولیه ما بقای کلی (overall survival; OS) و پیامدهای ثانویه شامل بقای بدون پیشرفت بیماری (progression-free survival)، نرخ پاسخ تومور (tumour response rate)، کیفیت زندگی، و حوادث جانبی را گزارش کردند.
از پروسیجرهای استاندارد روش‌شناسی تعریف شده توسط کاکرین استفاده کردیم. آمارهای خلاصه برای نقاط پایانی از نسبت‌های خطر (HR) با 95% فواصل اطمینان (CI) برای بقای کلی و بقای بدون پیشرفت بیماری، و نسبت‌های شانس (OR) برای نرخ پاسخ (response rate; RR) و سمیّت ناشی از درمان استفاده کردند.
ما 49 مقاله را برای سنتز کیفی شناسایی کردیم، که توصیف کننده پنج کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده هستند که در سنتز کمّی (quantitative synthesis) (متاآنالیز) وارد شدند. کارآزمایی ششم واجد شرایط ارزیابی شد اما زودهنگام به پایان رسیده بود و هیچ داده‌ای از آن برای گنجاندن در متاآنالیز ما در دسترس قرار نداشت. سطح خطر سوگیری (bias) در سراسر مطالعات عمدتا پائین تا نامشخص بود به جز در مورد سوگیری عملکرد (3/5 خطر بالا) و سوگیری تشخیص برای پیامدهای کیفیت زندگی (2/2 خطر بالا) و گزارش‌دهی حوادث جانبی (3/5 خطر بالا).
شواهدی با قطعیت بالا نشان می‌دهد که ممکن است مزیت کوچکی در بقای کلی وجود داشته باشد (HR: 0.87؛ 95% CI؛ 0.76 تا 1.00؛ 4 مطالعه؛ 1435 بیمار). شواهدی با قطعیت بالا بهبودی را در PFS بیماران مبتلا به سرطان پستان پیشرفته موضعی/متاستاتیک HER2-منفی، و دارای جهش در ژرم‌لاین BRCA، ناشی از تجویز مهار کننده‌های PARP نشان می‌دهد (HR: 0.63؛ 95% CI؛ 0.56 تا 0.71؛ 5 مطالعه؛ 1474 بیمار). ناهمگونی آماری برای این پیامدها وجود نداشت. تجزیه‌وتحلیل‌های زیر-گروه برای پیامدهای PFS بر اساس داده‌های سطح کارآزمایی برای سرطان پستان سه‌گانه-منفی، سرطان پستان هورمون-مثبت و/یا HER2-مثبت، جهش در ژرم‌لاین BRCA1 و BRCA2، و بیمارانی که قبلا به دلیل ابتلا به سرطان پستان پیشرفته تحت شیمی‌درمانی قرار گرفته یا نگرفته‌اند، انجام شد. تجزیه‌وتحلیل‌های زیر-گروه بدون در نظر گرفتن زیر-گروه انتخاب شده، مزیت مداوم PFS را نشان داد. تجزیهوتحلیل تجمعی نشان می‌دهد که مصرف مهار کننده‌های PARP احتمالا منجر به بهبودی متوسطی در نرخ پاسخ تومور در مقایسه با دیگر بازوهای درمانی می‌شود (66.9% در برابر 48.9%؛ RR: 1.39؛ 95% CI؛ 1.24 تا 1.54؛ 5 مطالعه؛ 1185 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط).
شایع‌ترین حوادث جانبی گزارش شده در هر پنج مطالعه عبارت بودند از نوتروپنی (neutropenia)، کم‌خونی و خستگی. فراوانی حوادث جانبی درجه 3 یا بالاتر در بیماران دریافت کننده مهار کننده‌های PARP احتمالا کمتر نیست (59.4% برای بازوی PARP در برابر 64.5% برای بازوی بدون PARP؛ RR: 0.98؛ 95% CI؛ 0.91 تا 1.04؛ 5 مطالعه؛ 1443 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط).
فقط دو مطالعه پیامدهای کیفیت زندگی را گزارش کردند، بنابراین برای متاآنالیز مناسب نبودند. با این حال، دو مطالعه‌ای که کیفیت زندگی را ارزیابی کردند، نشان دادند که مهار کننده‌های PARP از نظر پیامدهای گزارش شده توسط شرکت‌کننده برتر از انتخاب شیمی‌درمانی توسط پزشک بودند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.