سوال مطالعه مروری
آیا درمان‌هایی که به سیستم ایمنی بدن کمک می‌کنند تا با سلول‌های سرطانی مبارزه کنند (ایمونوتراپی)، راهی امیدبخش هستند برای بیشتر زنده ماندن بیماران مبتلا به سرطان سلول غیر-کوچک ریه (non-small cell lung cancer; NSCLC) که به قصد درمان قطعی تحت جراحی یا پرتودرمانی قرار می‌گیرند؟
پیشینه
بسیاری از افراد مبتلا به NSCLC که با هدف درمان قطعی سرطان تحت جراحی یا پرتودرمانی قرار می‌گیرند، نهایتا به کام مرگ فرو می‌روند چون سرطان عود کرده، و در قفسه سینه، یا هر جای دیگری از بدن خودش را نشان می‌دهد. در طول سال‌ها، تعداد زیادی از کارآزمایی‌های بالینی انجام شده‌اند تا مشخص شود که ایمونوتراپی به طولانی شدن عمر بیماران کمک می‌کند یا خیر. به نظر می‌رسید بعضی از آنها مزیتی را نشان دادند، و برخی دیگر خیر.
ویژگی‌های مطالعه
چهار بانک اطلاعاتی کامپیوتری شده و پنج پایگاه ثبت کارآزمایی را تا 19 می 2021 جست‌وجو کردیم. به‌دنبال کارآزمایی‌های بودیم که شرکت‌کنندگان را به صورت تصادفی در یک گروه درمانی یا گروهی دیگر قرار دادند (کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs))، و بزرگسالان (18 سال یا بالاتر) مبتلا به مراحل اولیه سرطان سلول غیر-کوچک ریه (مراحل I تا III) را وارد کردند که با تست آزمایشگاهی نمونه‌ای از تومور تائید شده بودند. ما 11 RCT را، با بیش از 5000 شرکت‌کننده، یافتیم که جراحی یا پرتودرمانی به قصد درمان قطعی دریافت کرده، و به صورت تصادفی در گروه‌های دریافت ایمونوتراپی یا عدم دریافت درمان بیشتر قرار گرفتند.
نتایج کلیدی
ما دریافتیم که تجویز ایمونوتراپی، مخصوصا نوع مبتنی بر واکسن (با هدف فعال‌سازی سیستم ایمنی میزبان به منظور ایجاد واکنش ایمنی بدن انسان به آنتی‌ژن‌های خاص تومور)، پس از جراحی یا پرتودرمانی باعث نشد که بیماران عمر طولانی‌تری داشته باشند. به نظر نمی‌رسید افرادی که ایمونوتراپی مبتنی بر واکسن دریافت کردند، دچار عوارض جانبی بیشتری نسبت به سایرین شدند. ما نتایجی را پیدا نکردیم که بتوانند به ما بگویند افزودن ایمونوتراپی کیفیت زندگی بیماران را بهبود می‌بخشد یا خیر. در حال حاضر، شواهدی وجود ندارد که از تجویز ایمونوتراپی (بخصوص نوع مبتنی بر واکسن) در درمان بیماران مبتلا به NSCLC موضعی (مراحل I تا III) حمایت کرده یا آن را رد کند. RCTهایی در حال انجام هستند که داروهای جدید و امیدوار کننده‌تری را مورد آزمایش قرار می‌دهند (مانند مهار کننده‌های چک-پوینت).
کیفیت شواهد
سطح کیفیت شواهدی را که برای بقای کلی و بقای بدون پیشرفت بیماری پیدا کردیم، بالا بود. زمانی که به دنبال نتایجی بودیم در مورد اینکه چند بیمار تا یک، دو، سه یا پنج سال زنده ماندند، فقط شواهدی را با کیفیت متوسط یا پائین یافتیم، زیرا RCTها خیلی خوب انجام نشده، و نتایج آنها با یکدیگر هم‌سو و سازگار نبودند. شواهد برای هر دو پیامد بروز هر نوعی از عوارض جانبی و عوارض جانبی شدید کیفیت پائینی داشت.
بر اساس این مرور به‌روز شده، منابع علمی کنونی شواهدی را دال بر مزیت افزودن عوامل درمانی ایمونوتراپی (به غیر از مهار کننده‌های چک-پوینت) به درمان‌های مرسوم مانند جراحی یا پرتودرمانی با هدف درمان قطعی، برای بهبود بقا در بیماران مبتلا به NSCLC موضعی (مراحل I تا III) ارائه نمی‌دهند. چندین کارآزمایی در حال انجام با مهار کننده‌های چک-پوینت ایمنی (PD-1/PD-L1) ممکن است دیدگاه‌های جدیدی را پیرامون نقش ایمونوتراپی در بیماران مبتلا به NSCLC در مراحل I تا III به ارمغان آورند.
سرطان سلول غیر-کوچک ریه (non-small cell lung cancer; NSCLC) شایع‌ترین نوع سرطان ریه است، که حدودا 80% تا 85% از کل موارد را تشکیل می‌دهد. برای بیماران مبتلا به NSCLC موضعی (مراحل I تا III)، به نظر می‌رسد ایمونوتراپی در کاهش نرخ عود تومور پس از انجام جراحی، یا بهبود پیامدهای بالینی درمان فعلی در تومورهای غیر-قابل جراحی مفید باشد. این به‌روزرسانی یک مرور کاکرین است که برای نخستین بار در سال 2017 منتشر شد و شامل دو کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) جدید است.
ارزیابی اثربخشی و بی‌خطر بودن ایمونوتراپی (به غیر از مهار کننده‌های چک-پوینت) در بیماران مبتلا به NSCLC موضعی مراحل I تا III که عمل جراحی یا پرتودرمانی را با هدف درمان قطعی دریافت کردند.
بانک‌های اطلاعاتی زیر را از زمان آغاز به کار تا 19 می 2021 جست‌وجو کردیم: Embase؛ MEDLINE؛ CENTRAL و CINAHL، و پنج پایگاه ثبت کارآزمایی. خلاصه مقالات کنفرانس‌ها و فهرست منابع کارآزمایی‌های وارد شده را نیز بررسی کردیم.
RCTهای انجام شده را در بزرگسالانی (≥ 18 سال) با تشخیص NSCLC مرحله I تا III پس از رزکسیون جراحی، و بیماران مبتلا به NSCLC مرحله III پیشرفته به صورت موضعی و غیر-قابل رزکسیون که پرتودرمانی را با هدف درمانی دریافت کردند، وارد کردیم. در صورتی که استراتژی یکسانی برای هر دو گروه مداخله و کنترل ارائه شده بود، شرکت‌کنندگانی را وارد کردیم که تحت درمان جراحی اولیه، پرتودرمانی پس از جراحی یا شیمی-پرتودرمانی قرار گرفتند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم کارآزمایی‌های واجد شرایط را انتخاب کرده، خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کرده، و داده‌ها را استخراج کردند. از آنالیز بقا برای گردآوری داده‌های زمان-تا-رویداد، با استفاده از نسبت خطر (HR)، استفاده کردیم. از خطر نسبی (RR) برای داده‌های دو-حالتی، و از تفاوت‌های میانگین (MDs) برای داده‌های پیوسته، با 95% فواصل اطمینان (CIs)، بهره بردیم. با توجه به ناهمگونی بالینی (عوامل درمانی ایمونوتراپی با مکانیزم‌های مختلف زمینه‌ای)، از مدل‌های اثرات-تصادفی برای ترکیب داده‌ها استفاده کردیم.
ما 11 RCT را با حضور 5128 شرکت‌کننده وارد کردیم (شامل 2 کارآزمایی جدید با 188 شرکت‌کننده از زمان آخرین جست‌وجو در 20 ژانویه 2017). شرکت‌کنندگانی که تحت رزکسیون جراحی یا پرتودرمانی با هدف درمان قطعی قرار گرفتند، به‌طور تصادفی وارد گروه ایمونوتراپی یا گروه کنترل شدند. مداخلات ایمونولوژیکی عبارت بودند از ایمونوتراپی فعال Bacillus Calmette-Guérin یا BCG انتقال سلولی پذیرنده (یعنی transfer factor یا TF)، لنفوسیت‌های نفوذ کننده به تومور (tumour-infiltrating lymphocytes; TIL)، سلول دندریتیک-کشنده ناشی از سیتوکین‌ها (dendritic cell-cytokine induced killer; DC/CIK)، واکسن‌های خاص آنتی‌ژن سرطان (آنتی‌ژن 3 مرتبط با ملانوما (melanoma-associated antigen 3; MAGE-A3) و L-BLP25)، و سلول‌های کشنده طبیعی هدفمند. هفت کارآزمایی در معرض خطر بالای سوگیری در حداقل یک دامنه در نظر گرفته شدند. سه کارآزمایی در همه حوزه‌ها با خطر پائین سوگیری مواجه بوده و یک کارآزمایی کوچک در معرض خطر سوگیری نامشخص قرار داشت زیرا اطلاعات کافی را ارائه نکرد. داده‌های نه مورد از 11 کارآزمایی را با حضور 4863 شرکت‌کننده وارد متاآنالیز کردیم.
هیچ شواهدی مبنی بر تفاوت بین عوامل درمانی ایمونوتراپی و گروه کنترل برای هیچ یک از پیامدهای زیر وجود نداشت: بقای کلی (HR: 0.94؛ 95% CI؛ 0.84 تا 1.05؛ P = 0.27؛ 4 کارآزمایی، 3848 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا)، بقای بیمار بدون پیشرفت بیماری (HR: 0.94؛ 95% CI؛ 0.86 تا 1.03؛ P = 0.19؛ شواهد با کیفیت متوسط)، عوارض جانبی (RR: 1.12؛ 95% CI؛ 0.97 تا 1.28؛ P = 0.11؛ 4 کارآزمایی، 4126 شرکت‌کننده ارزیابی شدند؛ شواهد با کیفیت پائین)، و عوارض جانبی شدید (RR: 1.14؛ 95% CI؛ 0.92 تا 1.40؛ 6 کارآزمایی، 4546 شرکت‌کننده ارزیابی شدند؛ شواهد با کیفیت پائین).
نرخ بقا در مقاطع زمانی مختلف هیچ شواهدی را مبنی بر تفاوت بین عوامل درمانی ایمونوتراپی و گروه کنترل نشان نداد. نرخ بقا در پیگیری 1 سال (RR: 1.02؛ 95% CI؛ 0.96 تا 1.08؛ I2 = 57%؛ 7 کارآزمایی، 4420 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین)، پیگیری 2 سال (RR: 1.02؛ 95% CI؛ 0.93 تا 1.12؛ 7 کارآزمایی، 4420 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط)، پیگیری 3 سال (RR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.90 تا 1.09؛ 7 کارآزمایی، 4420 شرکت‌کننده؛ I2 = 22%؛ شواهد با کیفیت متوسط) و در پیگیری 5 سال (RR: 0.98؛ 95% CI؛ 0.86 تا 1.12؛ I2 = 0%؛ 7 کارآزمایی، 4389 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط) گزارش شدند.
فقط یک کارآزمایی نرخ پاسخ کلی را به درمان گزارش کرد. دو کارآزمایی نتایج مربوط به کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را با نتایج متناقضی ارائه دادند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.