یک تست خون تشخیصی جدید، غیرتهاجمی - واکنش زنجیره‌ای پلیمراز - برای افراد در معرض خطر عفونت قارچی تهاجمی (آسپرژیلوزیس)

سوال مطالعه مروری
ما شواهد مربوط به دقت تست‌های واکنش زنجیره‌ای پلیمراز (PCR) را برای تشخیص آسپرژیلوزیس مهاجم (IA) در افراد با نقص سیستم ایمنی ناشی از درمان دارویی مانند شیمی‌درمانی یا متعاقب پیوند عضو یا مغز استخوان مرور کردیم.

پیشینه
IA یک بیماری قارچی ناشی از قارچ گسترش یافته آسپرژیلوزیس است که آسپرژيلوس فومیگاتوس (Aspergillus fumigatus) شایع‌ترین نوع آن است. اغلب افراد اسپورهای آسپرژیلوس را هر روز بدون بیمار شدن، تنفس می‌کنند. با این حال افراد با سیستم ایمنی ضعیف شده یا بیماری‌های ریوی در معرض خطر بالاتر ابتلا به مشکلات تنفسی در ریه‌ها و سینوس‌ها ناشی از آسپرژیلوس قرار دارند، از عوارض آلرژیک تا IA، که شایع‌ترین عفونت قارچی مهاجم تهدید کننده زندگی در افرادی است که دچار نقص سیستم ایمنی بدن هستند. بدون درمان ضدقارچ، بسیاری از افراد مبتلا به IA در نتیجه مستقیم IA فوت می‌کنند، بنابراین تشخیص زودهنگام و تجویز به‌موقع درمان ضدقارچ مناسب، هر دو برای بقای این افراد مهم و حیاتی هستند. بافت ریه می‌تواند نمونه ایده‌آلی برای تشخیص IA باشد اما به دست آوردن این نمونه با خطر قابل توجهی همراه است، بنابراین نیاز به روش‌های جدید غیرتهاجمی مانند PCR برای نشان دادن وجود قارچ در خون با تشخیص اسیدهای نوکلئیک (nucleic acids) آن وجود دارد.

ویژگی‌های مطالعه
ما جست‌وجو‌ی اخیر خود را برای مطالعات انجام شده در مارچ 2018 انجام دادیم و با جست‌وجوی قبلی ترکیب کردیم که 29 مطالعه بالینی را با گزارش‌ ارزیابی تست‌های PCR به روش آینده‌نگر در کوهورت افراد در معرض خطر بالای IA انتخاب کردند.

منابع تامین مالی مطالعه
هیچ یک از شرکت‌های درگیر در تشخیص بیماری‌های قارچی مهاجم، بودجه‌ای را به مطالعات وارد شده در مرور اختصاص ندادند.

کیفیت شواهد
اغلب مطالعات در معرض خطر پائین سوگیری (bias) و نگرانی پائین در مورد کاربرد آنها قرار داشتند. با این حال، تفاوت‌های موجود در استاندارد مرجع ممکن است به تفاوت‌هایی انجامیده باشد که ما در توزیع موارد به عنوان مبتلا به IA یا عدم ابتلا به آن یافتیم.

نتایج کلیدی
چندین تکنیک PCR در مطالعات مورد استفاده قرار گرفتند. تجمیع داده‌های به دست آمده از مطالعات نشان داد که حساسیت و ویژگی PCR برای تشخیص IA، با توجه به معیارهای تفسیری مورد استفاده در تعریف آزمایش به عنوان آزمایش مثبت، متفاوت است (به ترتیب، از 59% تا 79.2% و از 79% تا 95.2%). زمانی که PCR به عنوان معیار تشخیصی برای IA در یک جمعیت 100 نفری با شیوع بیماری معادل 16.3% (میانگین کلی شیوع) استفاده شود، تست مثبت PCR تکی سه نفر مبتلا به بیماری را از دست خواهد داد و تشخیص داده نشده می‌مانند، و 17 نفر به اشتباه به عنوان مبتلا به بیماری طبقه‌بندی می‌شوند که تحت درمان بی‌دلیل قرار می‌گیرند یا برای آزمایشات بیشتر ارجاع داده می‌شوند. نیاز به دو آزمون مثبت به عنوان معیار تشخیصی در یک جمعیت با همان شیوع بیماری، باعث می‌شود نه نفر مبتلا به این بیماری تشخیص داده نشده و چهار نفر به اشتباه با داشتن بیماری طبقه‌بندی شوند. این اعداد باید با احتیاط تفسیر شوند زیرا استاندارد مرجع بر پایه درجه قطعیت تشخیص است و به ندرت ثابت می‌شود بنابراین نمی‌تواند ارزیابی ثابتی را از موارد مبتلا به IA یا عدم ابتلا به آن ارائه کند.

به‌طور کلی، PCR زمانی که به عنوان یک تست غربالگری برای IA در گروه بیماران پرخطر استفاده شود، دقت تشخیصی متوسطی دارد. نکته مهم‌تر، هنگامی که نرخ حساسیت کم است، حساسیت تست‌ها بدین معناست که یک نتیجه منفی اجازه می‌دهد تا تشخیص بیماری رد شود، به جز زمانی که بیمار داروهای ضدقارچ خاصی را مصرف می‌کند. با توجه به شیوع پائین بیماری، ارزش اخباری منفی بالا مانند تست منفی اجازه می‌دهد تا تشخیص بیماری رد شود.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: 

PCR دقت تشخیصی متوسطی را، زمانی که به‌عنوان تست غربالگری برای IA در گروه بیماران پرخطر استفاده شود، نشان می‌دهد. مهم اینکه حساسیت تست باعث ارزش اخباری منفی (NPV) بالا می‌شود، به‌طوری که تست منفی تشخیص را رد می‌کند. نتایج مثبت پی‌در‌پی نشان‌دهنده ویژگی خوب در تشخیص IA است و می‌تواند به عنوان عامل آغاز کننده انجام اقدامات رادیولوژی و دیگر اقدامات تشخیصی یا برای درمان پیشگیرانه در غیاب علائم رادیولوژیک خاص، زمانی که شک بالینی به عفونت بالا است، به کار گرفته شود. هنگامی که یک تست مثبت منفرد PCR به عنوان معیار تشخیصی برای IA در یک جمعیت 100 نفره با شیوع بیماری 16.3% استفاده شود (میانگین کلی شیوع)، سه نفر با IA تشخیص داده نشده باقی می‌مانند (حساسیت 79.2%؛ 20.8% منفی کاذب)، و 17 نفر بی‌دلیل درمان شده یا برای آزمایشات بیشتر ارجاع داده می‌شوند (ویژگی 79.6%؛ 21.4% مثبت کاذب). اگر ما از نیاز به دو آزمایش مثبت در یک جمعیت با همان شیوع بیماری استفاده کنیم، این به آن معنی است که 9 نفر با IA تشخیص داده نمی‌شوند (حساسیت 59.6%؛ 40.4% منفی کاذب) و چهار نفر بی‌دلیل درمان شده یا برای آزمایشات بیشتر ارجاع داده می‌شوند (ویژگی 95.1%؛ 4.9% مثبت کاذب). مانند گالاکتومانان (galactomannan)، PCR دارایNPV خوبی برای حذف بیماری است، اما شیوع پائین بیماری توانایی آن‌ها را در تشخیص محدود می‌کند. از آنجا که این بیومارکرها جنبه‌های مختلف بیماری را تشخیص می‌دهند، ترکیبی از این دو شیوه با هم به احتمال زیاد مفیدتر خواهد بود.

خلاصه کامل را بخوانید...
پیشینه: 

این یک به‌روزرسانی از مرور اصیل منتشر شده در پایگاه داده‌ای مرورهای نظام‌مند کاکرین شماره 10 سال 2015 است.

آسپرژیلوس مهاجم (invasive aspergillosis; IA) شایع‌ترین عفونت قارچی فرصت‌طلب تهاجمی تهدید کننده حیات در افراد دچار نقص ایمنی است. تشخیص زودهنگام IA و تجویز سریع درمان‌های ضدقارچی مناسب برای زنده ماندن افراد مبتلا به IA حیاتی است. داروهای ضدقارچ می‌توانند به عنوان درمان پروفیلاکسی یا تجربی (غیرعلمی)، بسته به استراتژی تشخیصی (رویکرد پیشگیرانه) یا برای درمان بیماری اثبا شده، تجویز شوند. بنابراین یک نیاز ضروری برای پژوهش در هر دو حیطه ابزارهای تشخیصی و استراتژی‌های جدید درمان دارویی وجود دارد. روش‌های جدیدتر مانند واکنش زنجیره‌ای پلیمراز (PCR) برای تشخیص اسیدهای نوکلئیک قارچ به طور روزافزونی در دست بررسی هستند.

اهداف: 

ارائه یک خلاصه کلی از دقت تشخیصی آزمایش‌های مبتنی بر PCR در نمونه‌های خون برای تشخیص IA در افراد دچار نقص ایمنی.

روش‌های جست‌وجو: 

ما MEDLINE (از 1946تا جون 2015) و Embase (از 1980 تا جون 2015) را جست‌وجو کردیم. ما همچنین LILACS؛ DARE؛ ارزیابی تکنولوژی سلامت (Health Technology Assessment)؛ Web of Science و Scopus را تا جون 2015 جست‌وجو کردیم. ما فهرست منابع تمام مطالعات شناسایی شده را توسط روش‌های ذکر شده در بالا بررسی کرده و با نویسندگان و پژوهشگران مرتبط با این زمینه تماس گرفتیم. برای به‌روزرسانی این مرور ما جست‌وجوهای الکترونیکی را در پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL؛ شماره 3؛ 2018) در کتابخانه کاکرین؛ MEDLINE via Ovid (از جون 2015 تا هفته دوم ماه مارچ 2018)؛ و Embase via Ovid (از جون 2015 تا هفته 12 سال 2018) به‌روزرسانی کردیم.

معیارهای انتخاب: 

ما مطالعاتی را وارد کردیم که i) نتایج حاصل از تست‌های PCR را در خون با استاندارد مرجع منتشر شده توسط گروه مطالعاتی سازمان اروپایی تحقیقات و درمان سرطان/ قارچ‌ها (EORTC / MSG) مقایسه کردند؛ ii) داده‌هایی را از نتایج مثبت کاذب، مثبت صحیح، منفی کاذب و منفی صحیح از تست‌های تشخیصی با بررسی جداگانه گزارش کردند؛ و iii) آزمون‌(ها) را به صورت آینده‌نگر در کوهورت‌های افراد از یک جمعیت بالینی مرتبط بررسی کردند، که به‌عنوان یک گروه از افراد در معرض خطر بالای آسپرژیلوزیس مهاجم تعریف شدند. مطالعات مورد-شاهدی و گذشته‌نگر از تجزیه‌وتحلیل خارج شدند.

گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: 

نویسندگان به‌طور مستقل از هم کیفیت داده‌ها را ارزیابی و آنها را استخراج کردند. برای روش‌های PCR، ما نیاز را به یک یا دو نمونه متوالی که برای دقت تشخیصی مثبت باشند، ارزیابی کردیم. ما ناهمگونی را با تجزیه‌وتحلیل زیرگروه ارزیابی کردیم. ما تخمین‌های حساسیت و ویژگی هر مطالعه را در فضای منحنی مشخصات عملکرد سیستم (ROC) انجام دادیم و نمودار انباشت (forest plots) را برای بررسی چشمی تغییرات در دقت آزمایش ایجاد کردیم. ما متاآنالیز (meta-analysis) را با استفاده از مدل دو متغیره (bivariate model) انجام دادیم تا تخمین خلاصه‌ای را از حساسیت و ویژگی داشته باشیم.

نتایج اصلی: 

ما 29 مطالعه اولیه (18 مطالعه از مرور اصیل و 11 مطالعه از این به‌روزرسانی) را وارد متاآنالیز کردیم که متناظر با 34 مجموعه داده‌ها، منتشر شده بین سال‌های 2000 تا 2013، با میانگین شیوع IA ثابت شده یا احتمالی معادل 16.3 (میانه شیوع 11.1%؛ محدوده از 2.5% تا 57.1%) بودند. اکثریت بیماران برای یک بیماری بدخیم خونی تحت شیمی‌درمانی قرار گرفته یا تحت پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز قرار گرفته بودند. چندین تکنیک PCR در مطالعات وارد شده مورد استفاده قرار گرفتند. حساسیت و ویژگی PCR برای تشخیص IA با توجه به معیارهای تفسیری برای تعریف یک تست مثبت، متفاوت بود. خلاصه تخمین‌های حساسیت و ویژگی معادل 79.2% (95% فاصله اطمینان (CI): 71.0 تا 85.5) و 79.6% (95% CI؛ 69.9 تا 86.6) برای نتیجه مثبت یک آزمایش واحد، و معادل 59.6% (95% CI؛ 40.7 تا 76.0) و 95.1% (95% CI؛ 87.0 تا 98.2) برای دو نتیجه مثبت متوالی بود.

یادداشت‌های ترجمه: 

این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.

Tools
Information