موضوع چیست؟
نوزادانی که زودتر از موعد به دنیا می‌آیند (پیش از هفته 37 بارداری که زایمان زودرس در نظر گرفته می‌شود) در معرض خطر بالای مشکلات سلامت هستند. این موارد شامل مشکلات ریوی (سندرم زجر تنفسی (respiratory distress syndrome))، خونریزی مغزی (هموراژی داخل-بطنی (intraventricular haemorrhage)) و مرگ‌ومیر است. داروهایی به نام کورتیکواستروئیدها در دوران بارداری برای مادر تجویز می‌شود تا به پیشگیری از بروز این مشکلات کمک کنند، شواهدی با کیفیت بالا نشان می‌دهند که آنها در پیشگیری از بروز بسیاری از این مسائل موثر هستند. این داروها باعث بلوغ ریه‌های نوزاد پیش از تولد می‌شوند. انواع مختلفی از کورتیکواستروئید وجود دارند و می‌توان آنها را به روش‌های مختلف و در دوزهای مختلف تجویز کرد. در حالی که می‌دانیم تجویز کورتیکواستروئید برای مادران در معرض خطر زایمان زودهنگام مزایایی برای نوزاد دارد، نمی‌دانیم کدام نوع کورتیکواستروئید برای مادر و نوزاد بیشترین تاثیر و کمترین آسیب را در پی دارد.
چرا این موضوع مهم است؟
از آنجایی که بهترین نوع یا دوز مشخص یا مورد توافقی وجود ندارد، ممکن است بیمارستان‌ها در نحوه تجویز این دارو متفاوت باشند. این مرور تمام شواهد موجود را از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده ارزیابی کرد (که در آن درمان‌هایی که افراد دریافت می‌کنند به‌طور تصادفی انتخاب می‌شود؛ این کارآزمایی‌ها معمولا معتبرترین شواهد را در مورد تاثیرات درمان ارائه می‌دهند) تا مشخص کند کدام دارو و روش تجویز برای مادر و نوزاد بهترین است. هم‌چنین می‌خواستیم بدانیم که داروها پس از رشد و ورود نوزاد به مرحله کودکی و بزرگسالی چه تاثیری دارند.
ما چه شواهدی را به دست آوردیم؟
در تاریخ 9 ماه می 2022 به جست‌وجوی شواهد پرداختیم، و 18 کارآزمایی را شناسایی کردیم. همه کارآزمایی‌ها را از نظر قابل اعتماد بودن بررسی کرده و کارآزمایی‌هایی را که به آنها شک داشتیم وارد مرور نکردیم. تعداد 11 کارآزمایی (2494 زن و 2762 کودک) را وارد کردیم. یکی از این کارآزمایی‌ها شامل بیش از 1500 نوزاد بود که در سال 2013 به پایان رسید و در معرض خطر پائین سوگیری قرار داشت. کارآزمایی‌های دیگر کوچک‌تر، قدیمی‌تر و در معرض خطر متوسط یا بالای سوگیری قرار داشتند.
تعداد نه کارآزمایی، دو کورتیکواستروئیدی را که معمولا پیش از زایمان زودرس استفاده می‌شد، دگزامتازون (dexamethasone) و بتامتازون (betamethasone)، مقایسه کردند. برای مادر، در حالی که ممکن است تفاوتی بین این داروها وجود نداشته باشد، نمی‌توانیم این احتمال را منتفی بدانیم که خطر بروز عفونت و عوارض جانبی با دگزامتازون کمتر باشد (شواهد با کیفیت متوسط). برای نوزاد، مطمئن نیستیم که انتخاب دارو ممکن است تفاوتی را در خطر مرگ‌ومیر پس از شروع کارآزمایی ایجاد کند یا خیر (شواهد با کیفیت متوسط). انتخاب دارو احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در خطر بروز سندرم زجر تنفسی (شواهد با کیفیت بالا) و بیماری مزمن ریوی (شواهد با کیفیت متوسط) ایجاد می‌کند. به این نتیجه رسیدیم که بین دگزامتازون و بتامتازون در خطر هموراژی داخل-بطنی، ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت وجود داشته باشد (شواهد با کیفیت پائین). ما مطمئن نیستیم که انتخاب دارو تفاوتی را در خطر ابتلا به انتروکولیت نکروزان (التهاب روده کوچک و بزرگ) ایجاد می‌کند یا خیر، زیرا این اتفاق در کارآزمایی‌ها به ندرت رخ داد (شواهد با کیفیت پائین).
یک کارآزمایی بزرگ تلاش کرد تا همه کودکان را به مدت طولانی تحت نظر بگیرد و نتایج را زمانی ارائه داد که کودکان دو ساله بودند. این کارآزمایی نشان داد که به‌طور کلی احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در خطر ناتوانی در تکامل سیستم عصبی (بیماری‌هایی که بر عملکرد مغز تاثیر می‌گذارند) در دو سالگی وجود دارد (شواهد با کیفیت متوسط). انتخاب دارو ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در پیامدهای رشدی خاص از جمله اختلال شنوایی (شواهد با کیفیت متوسط)، تاخیر در رشد (شواهد با کیفیت متوسط) یا مشکلات یادگیری (شواهد با کیفیت متوسط) ایجاد کند. مشخص نیست که انتخاب دارو تفاوتی را در اختلال بینایی ایجاد می‌کند یا خیر (شواهد با کیفیت پائین). هم‌چنین مطمئن نیستیم که دگزامتازون خطر فلج مغزی (گروهی از اختلالات که بر توانایی حرکت و حفظ تعادل و وضعیت بدنی تاثیر می‌گذارد) را افزایش می‌دهد یا خیر، زیرا در یک مطالعه که به این موضوع پرداخته بود رویدادهای کمی وجود داشت. برای ارزیابی دقیق تفاوت‌ها بین این داروها برای این پیامد، به اطلاعاتی از کودکان بیشتری نیاز داریم (شواهد با کیفیت پائین).
سه کارآزمایی راه‌های مختلف تجویز کورتیکواستروئیدها را مقایسه کردند. یک کارآزمایی دو روش را برای تجویز دگزامتازون (از طریق دهان یا تزریق به عضله) مقایسه کرد، کارآزمایی دیگر ترکیبات مختلف بتامتازون و کارآزمایی سوم دو روش تجویز بتامتازون (فواصل زمانی متفاوت بین دوزها) را مقایسه کردند. از آنجایی که این کارآزمایی‌ها کوچک و در معرض خطر متوسط سوگیری بودند، نمی‌دانیم که یافته‌های آنها اندیکاسیون خوبی از بهترین روش ارائه این داروها به حساب می‌آید یا خیر.
این یافته‌ها به چه معنا است؟
اگرچه ما دریافتیم که تاثیرات دگزامتازون و بتامتازون احتمالا برای بسیاری از پیامدها مشابه است، مطمئن نیستیم که بهترین کورتیکواستروئید در زمینه زایمان زودرس کدام است. هیچ کارآزمایی را پیدا نکردیم که تاثیرات این داروها را بالاتر از دو سالگی گزارش کرده باشد، بنابراین نمی‌توانیم درباره تاثیر طولانی-مدت آنها بر سلامت کودک اظهار نظر کنیم.
شواهد زیادی را در مورد بهترین راه برای تجویز کورتیکواستروئید پیدا نکردیم، بنابراین نمی‌توانیم بگوییم که یک راه بهتر از دیگری است یا خیر.
به انجام مطالعات بیشتری نیاز داریم تا مشخص کنیم که بهترین دارو کدام است و بهترین راه برای تجویز آن چیست، نوزادان در این کارآزمایی‌ها باید برای مدت زمان طولانی تحت نظر باشند تا تاثیرات مداخله بر رشد کودک و بزرگسال مشاهده شود.
به‌طور کلی، مشخص نیست که بین دگزامتازون و بتامتازون یا بین یک رژیم و رژیم دیگر تفاوت‌های مهمی وجود دارند یا خیر.
اکثر کارآزمایی‌ها دگزامتازون را در برابر بتامتازون مقایسه کردند. در حالی که برای اکثر پیامدهای نوزادی و اوایل دوره کودکی ممکن است تفاوتی بین این داروها وجود نداشته باشد، برای چندین پیامد مهم برای مادر، نوزاد و کودک شواهد قطعی نبود و مزایا یا آسیب‌های قابل‌توجه را منتفی ندانست.
شواهد در مورد رژیم‌های مختلف کورتیکواستروئیدی پیش از زایمان کم و پراکنده بود، و استفاده از یک رژیم کورتیکواستروئیدی خاص را نسبت به رژیم دیگر تائید نمی‌کند.
علیرغم استفاده گسترده از کورتیکواستروئیدهای پیش از زایمان برای پیشگیری از بروز سندرم زجر تنفسی (respiratory distress syndrome; RDS) در نوزادان نارس، در حال حاضر هیچ اتفاق نظری در مورد نوع کورتیکواستروئید مورد استفاده، دوزاژ، دفعات مصرف، زمان مصرف یا مسیر روش تجویز وجود ندارد.
ارزیابی تاثیرات تجویز انواع مختلف کورتیکواستروئیدها (دگزامتازون (dexamethasone) یا بتامتازون (betamethasone))، یا رژیم‌های دوزبندی مختلف کورتیکواستروئید، از جمله زمان، دفعات، و روش مصرف آنها بر موربیدیتی و مورتالیتی جنین و نوزاد، موربیدیتی و مورتالیتی مادر، و کودک و بزرگسال در مراحل بعدی زندگی.
برای این نسخه به‌روز شده، پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه بارداری و زایمان در کاکرین، ClinicalTrials.gov، پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی (ICTRP) سازمان جهانی بهداشت (WHO) (9 ماه می 2022)، و فهرست منابع مطالعات بازیابی‌شده را جست‌وجو کردیم.
همه کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده یا کارآزمایی‌های شبه-تصادفی‌سازی و کنترل شده منتشر شده و منتشر نشده شناسایی‌شده را وارد کردیم که هر دو نوع کورتیکواستروئید (دگزامتازون یا بتامتازون یا هر کورتیکواستروئید دیگری را که می‌تواند از جفت عبور کند)، و رژیم‌های دوزبندی مختلف (از جمله دفعات و زمان مصرف) را در زنان در معرض خطر زایمان زودرس مقایسه کردند. کارآزمایی‌های متقاطع و کارآزمایی‌های خوشه‌ای-تصادفی‌سازی شده را از مرور حذف کردیم. اینطور برنامه‌ریزی کردیم که مطالعات منتشر شده فقط به صورت چکیده را به همراه مطالعات منتشر شده به صورت تمام متن وارد مرور کنیم.
حداقل دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم به بررسی واجد شرایط بودن مطالعه، استخراج داده‌ها و ارزیابی خطر سوگیری (bias) مطالعات وارد شده پرداختند. دقت داده‌ها بررسی شد. قطعیت شواهد را با استفاده از سیستم درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم.
تعداد 11 کارآزمایی (2494 زن و 2762 نوزاد) را در این نسخه به‌روز شده گنجاندیم که همه آنها زنانی را انتخاب کردند که در معرض خطر بالای زایمان زودرس بوده یا اندیکاسیون پزشکی برای زایمان زودرس داشتند. همه کارآزمایی‌ها در کشورهایی با سطح درآمد بالا انجام شدند.
دگزامتازون در برابر بتامتازون
نه کارآزمایی (2096 زن و 2319 نوزاد) دگزامتازون را در برابر بتامتازون مقایسه کردند. همه کارآزمایی‌ها هر دو دارو را به صورت عضلانی تجویز کردند، و دوز کلی در این دوره ثابت ماند (22.8 میلی‌گرم یا 24 میلی‌گرم)، اما رژیم درمانی متفاوت بود. یک مطالعه جدید را ارزیابی کردیم که برای اکثر پیامدها خطر جدی سوگیری نداشت، اما دیگر مطالعات در معرض خطر سوگیری متوسط (شش کارآزمایی) یا بالا (دو کارآزمایی) ناشی از سوگیری انتخاب، تشخیص و ریزش نمونه (attrition bias) قرار داشتند. ارزیابی‌های GRADE بین قطعیت بالا و پائین، با کاهش رتبه به دلیل خطر سوگیری و عدم-دقت، متغیر بود.
پیامدهای مادر
تنها پیامد اولیه مادر که گزارش شد، بروز کوریوآمنیونیت (chorioamnionitis) بود (مرگ‌ومیر و سپسیس نفاسی (puerperal sepsis) گزارش نشد). اگرچه نرخ بروز کوریوآمنیونیت با دگزامتازون کمتر بود، شواهد قطعی را مبنی بر تفاوت بین دو دارو پیدا نکردیم (خطر نسبی (RR): 0.71؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.48 تا 1.06؛ 1 کارآزمایی، 1346 زن، شواهد با قطعیت متوسط). نسبتی از زنان که دچار عوارض جانبی مادری ناشی از درمان شدند، با دگزامتازون کمتر بود؛ با این حال، شواهد قطعی مبنی بر تفاوت بین مداخلات وجود نداشت (RR: 0.63؛ 95% CI؛ 0.35 تا 1.13؛ 2 کارآزمایی، 1705 زن؛ شواهد با قطعیت متوسط).
پیامدهای نوزاد
ما مطمئن نیستیم که انتخاب دارو تفاوتی را در خطر مرگ‌ومیر شناخته‌شده پس از تصادفی‌سازی ایجاد می‌کند، زیرا 95% CI هم با مزیت و هم آسیب قابل‌ملاحظه با دگزامتازون سازگار بود (RR: 1.03؛ 95% CI؛ 0.66 تا 1.63؛ 5 کارآزمایی، 2105 نوزاد؛ شواهد با قطعیت متوسط). انتخاب دارو ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در خطر ابتلا به RDS ایجاد کند (RR: 1.06؛ 95% CI؛ 0.91 تا 1.22؛ 5 کارآزمایی، 2105 نوزاد؛ شواهد با قطعیت بالا). در حالی که ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در خطر هموراژی داخل-بطنی (intraventricular haemorrhage; IVH) وجود داشته باشد، ناهمگونی آماری غیر-قابل توضیح و قابل‌توجهی در این نتیجه‌گیری وجود دارد (میانگین (a) RR: 0.71؛ 95% CI؛ 0.28 تا 1.81؛ 4 کارآزمایی، 1902 نوزاد؛ I² = 62%؛ شواهد با قطعیت پائین). هیچ شواهدی را مبنی بر تفاوت بین این دو دارو برای بیماری مزمن ریوی پیدا نکردیم (RR: 0.92؛ 95% CI؛ 0.64 تا 1.34؛ 1 کارآزمایی، 1509 نوزاد، شواهد با قطعیت متوسط)، و از تاثیرات آن بر انتروکولیت نکروزان مطمئن نیستیم، زیرا رویدادهای کمی در مطالعاتی که این پیامد را گزارش کردند، وجود داشت (RR: 5.08؛ 95% CI؛ 0.25 تا 105.15؛ 2 مطالعه، 441 نوزاد، شواهد با قطعیت پائین).
پیامدهای طولانی-مدت‌تر کودک
فقط یک کارآزمایی به طور هم‌سو و سازگار کودکان را در دوره طولانی-مدت‌تر پیگیری کرد و نتایج را در سن تعدیل‌شده دو سالگی گزارش داد. احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بین دگزامتازون و بتامتازون در خطر ناتوانی در تکامل سیستم عصبی در دوره پیگیری وجود دارد (RR: 1.02؛ 95% CI؛ 0.85 تا 1.22؛ 2 کارآزمایی، 1151 نوزاد؛ شواهد با قطعیت متوسط). مشخص نیست که انتخاب دارو تفاوتی را در خطر بروز اختلال بینایی ایجاد می‌کند یا خیر (RR: 0.33؛ 95% CI؛ 0.01 تا 8.15؛ 1 کارآزمایی، 1227 کودک؛ شواهد با قطعیت پائین). ممکن است از لحاظ اختلال شنوایی (RR: 1.16؛ 95% CI؛ 0.63 تا 2.16؛ 1 کارآزمایی، 1227 کودک؛ شواهد با قطعیت متوسط)، تاخیر رشد حرکتی (RR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.66 تا 1.20؛ 1 کارآزمایی، 1166 کودک؛ شواهد با قطعیت متوسط) یا اختلال فکری (RR: 0.97؛ 95% CI؛ 0.79 تا 1.20؛ 1 کارآزمایی، 1161 کودک؛ شواهد با قطعیت متوسط) تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بین داروها وجود داشته باشد. با این حال، تخمین اثرگذاری برای فلج مغزی هم با افزایش مهم در خطر با دگزامتازون سازگار است، و هم هیچ تفاوتی بین مداخلات وجود ندارد (RR: 2.50؛ 95% CI؛ 0.97 تا 6.39؛ 1 کارآزمایی، 1223 کودک؛ شواهد با قطعیت پائین).
هیچ کارآزمایی فراتر از اوایل دوره کودکی روی کودکان انجام نشد.
مقایسه ترکیبات و رژیم‌های مختلف کورتیکواستروئیدها
سه مطالعه را یافتیم که شامل مقایسه رژیم یا ترکیب‌های متفاوت از دگزامتازون یا بتامتازون بودند (دگزامتازون خوراکی 32 میلی‌گرم در برابر دگزامتازون عضلانی 24 میلی‌گرم؛ بتامتازون استات به اضافه فسفات در برابر بتامتازون فسفات؛ بتامتازون 12 ساعته در برابر 24 ساعته). به دلیل حجم نمونه کوچک و خطر سوگیری (bias)، سطح قطعیت شواهد برای پیامدهای اصلی هر سه مطالعه بسیار پائین بود. بنابراین، برای نتیجه‌گیری از هر یک از این مطالعات محدودیت‌هایی داشتیم.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.