پیشینه
سرطان کبد (هپاتوسلولار کارسینوما (hepatocellular carcinoma))، پنجمین سرطان شایع در سراسر جهان به حساب می‌آید. در اکثر افراد، سرطان کبد در مراحل پیشرفته بیماری تشخیص داده می‌شود و بیشتر با سیروز کبدی همراه است. در کشورهای با سطح درآمد بالا، حدود 30% از افراد با سرطان زودهنگام کبد در سطح مطلوب‌تر مراجعه می‌کنند. در حال حاضر برای این افراد، تکنیک‌های ابلیشن از راه پوست (تخریب سلول‌های سرطانی توسط گرما، سرما یا مواد شیمیایی مانند اتانول)، رزکسیون از طریق جراحی (برداشتن بخشی از کبد) و پیوند کبد (که به دلیل کمبود اهدا کننده عضو استفاده از آن محدود می‌شود) درمان‌های بالقوه شفابخش در نظر گرفته می‌شوند. هدف ما بررسی نقش تزریق اتانول از راه پوست (percutaneous injection of ethanol; PEI) و اسید استیک از راه پوست (percutaneous injection of acetic acid; PAI) در مقایسه با دیگر درمان‌ها یا عدم-مداخله برای سرطان اولیه کبد بود. این مرور تاثیرات ابلیشن حرارتی با فرکانس رادیویی را حذف کرد، زیرا پیش از این در مرور سیستماتیک قبلی گروه هپاتو-بیلیاری در کاکرین به این موضوع پرداخته شده است.
ویژگی‌های مطالعه
نویسندگان مرور، متون علمی پزشکی را به منظور روشن کردن نقش PEI و PAI در درمان سرطان کبد و مقایسه مزایا و مضرات آنها با عدم-درمان، دارونما (placebo) (یک درمان ظاهری)، یا با دیگر درمان‌ها (مانند لیزر، کرایوابلیشن یا ابلیشن مایکروویو؛ رزکسیون کبد؛ و پیوند کبد) جست‌وجو کردند. داده‌های به دست آمده را از کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده (که در آنها افراد به‌طور تصادفی به یکی از دو یا چند گروه درمانی تقسیم می‌شوند)، شامل افراد مبتلا به سرطان کبد که قادر به دریافت PEI یا PAI بودند، گردآوری و آنالیز کردیم. شواهد تا جولای 2014 به‌روز است.
نتایج کلیدی و کیفیت شواهد
نویسندگان مرور فقط سه کارآزمایی تصادفی‌سازی شده را با 261 شرکت‌کننده شناسایی کردند. خطر سوگیری در یک کارآزمایی در سطح پائین و در دو کارآزمایی در سطح بالا قرار داشت. دو کارآزمایی را به دست آوردیم که PEI را در برابر PAI و یک کارآزمایی که PEI را در برابر جراحی مقایسه کردند. هیچ کارآزمایی را نیافتیم که PEI یا PAI را در برابر مداخله ساختگی (ظاهری)، بهترین مراقبت‌های حمایتی، سرما-درمانی، حرارت-درمانی بر پایه لیزر، یا اولتراسوند با فرکانس بالا مقایسه کرده باشد. هیچ کارآزمایی تصادفی‌سازی شده‌ای را پیدا نکردیم که PAI را در برابر جراحی مقایسه کرده باشد.
نویسندگان مرور شواهدی را با کیفیت پائین یافتند که نشان می‌دهد PEI در رابطه با بقای کلی (مدت زمانی که فرد زنده می‌ماند) و بقای بدون عود بیماری (مدت زمانی که فرد از سرطان عاری می‌ماند) همان نتیجه PAI را به همراه دارد. تعداد شرکت‌کنندگانی را محاسبه کردیم که برای قضاوت در مورد کاهش نسبت خطر (relative risk) (مقایسه خطر وقوع یک رویداد برای یک گروه درمانی در مقایسه با گروه درمانی دیگر) برای 20% بقا لازم بود. ما دریافتیم که برای مقایسه PEI در برابر PAI، تعداد شرکت‌کنندگان برای رسیدن به نتیجه‌گیری‌های معتبر بسیار اندک بود. در هر دو گروه، شرکت‌کنندگان وقوع عوارض جانبی خفیف را مانند تب گذرا، گُرگرفتگی و درد موضعی گزارش کردند. بر اساس یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده با خطر بالای سوگیری، شواهدی با کیفیت بسیار پائین وجود داشت که با توجه به آنها به نظر نمی‌رسد رزکسیون جراحی در افراد مبتلا به سرطان کبد اولیه نسبت به PEI برتری داشته باشد. توجه داشته باشید، هیچ عارضه جانبی شدیدی در افراد تحت درمان با PEI رخ نداد، در حالی که سه مورد مرگ‌ومیر پس از جراحی در افرادی که تحت درمان جراحی قرار گرفتند، گزارش شد. از طرف دیگر تعداد بسیار کمی از شرکت‌کنندگان برای تائید یا رد تفاوت‌های مهم تصادفی‌سازی شدند.
برای ارزیابی تاثیر مداخلات برای افراد مبتلا به HCC در مراحل اولیه، نیاز به انجام کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده بیشتری وجود دارد. چنین کارآزمایی‌هایی باید با خطر پائین سوگیری (خطاهای سیستماتیک، یعنی برآورد بیش از حد مزایا و دست کم گرفتن مضرات) و بازی شانس (خطاهای تصادفی، یعنی خطاهای ناشی از وجود شرکت‌کنندگان بسیار اندک و پیامدهای بسیار کم) انجام شوند.
PEI در برابر PAI از نظر مزایا و مضرات در افراد مبتلا به HCC اولیه تفاوت معنی‌داری نداشتند، اما دو کارآزمایی وارد شده تنها تعداد محدودی شرکت‌کننده داشتند و یک کارآزمایی با خطر بالای سوگیری (bias) ارزیابی شد. بنابراین، شواهد فعلی مانع اتخاذ هرگونه نتیجه‌گیری قطعی می‌شود.
هم‌چنین شواهد کافی برای تعیین اینکه PEI در برابر جراحی (رزکسیون کبدی سگمنتال) موثرتر بود یا خیر وجود نداشت، زیرا نتیجه‌گیری‌ها بر اساس یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده واحد بود. در حالی که برخی از داده‌های این کارآزمایی واحد نشان می‌دهد که PEI بی‌خطر است، خطر بالای سوگیری و فقدان هر گونه شواهد تایید کننده، ارزیابی قابل اعتماد را غیر-ممکن می‌کند.
هیچ کارآزمایی برای ارزیابی PEI یا PAI در برابر عدم-مداخله، بهترین مراقبت حمایتی یا مداخله ساختگی پیدا نکردیم.
نیاز به کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده بیشتری برای ارزیابی مداخلات برای افراد مبتلا به HCC در مراحل اولیه وجود دارد. چنین کارآزمایی‌هایی باید با خطر کم خطاهای سیستماتیک و خطاهای تصادفی انجام شوند.
هپاتوسلولار کارسینوما (hepatocellular carcinoma; HCC) پنجمین سرطان شایع در جهان است. هنگامی که HCC زود تشخیص داده می‌شود، مداخلاتی مانند تزریق اتانول از راه پوست (percutaneous ethanol injection; PEI)، تزریق اسید استیک از راه پوست (percutaneous acetic acid injection; PAI) یا ابلیشن با فرکانس رادیویی (حرارتی) (radiofrequency (thermal) ablation; RF(T)A) ممکن است پتانسیل درمانی داشته و جایگزین‌های درمانی کمتر تهاجمی برای جراحی باشند.
ارزیابی تاثیرات مفید و مضر PEI یا PAI در بزرگسالان مبتلا به HCC اولیه که طبق معیارهای میلان (Milan) تعریف شد، یعنی یک ندول (nodule) سرطانی تا قطر 5 سانتی‌متر یا حداکثر سه ندول سرطانی با قطر تا 3 سانتی‌متر در مقایسه با عدم-مداخله، مداخله ساختگی، با یکدیگر، دیگر مداخلات پوستی، یا جراحی.
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده گروه هپاتو-بیلیاری در کاکرین (جولای 2014)؛ پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL) (شماره 6؛ 2014)؛ MEDLINE (1946 تا جولای 2014)؛ EMBASE (1976 تا جولای 2014)؛ و Science Citation Index Expanded (1900 تا جولای 2014) را جست‌وجو کردیم. چکیده‌های جلسات علمی شش انجمن اونکولوژی و هپاتولوژی و ارجاعات مقالات را تا جولای 2014 به صورت دستی جست‌وجو کردیم. هم‌چنین با پژوهشگران این حوزه تماس گرفتیم.
کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده‌ای را در نظر گرفتیم که PEI یا PAI را در برابر عدم-مداخله، مداخله ساختگی، با یکدیگر، دیگر مداخلات از راه پوست، یا جراحی برای درمان HCC اولیه بدون توجه به کورسازی، وضعیت انتشار، یا زبان مقاله، مقایسه کردند. مطالعاتی را که RFA یا ترکیبی را از مداخلات مختلف مقایسه کردند کنار گذاشتیم، زیرا چنین مداخلاتی در دیگر مرورهای سیستماتیک گروه هپاتو-بیلیاری در کاکرین مورد بررسی قرار گرفته یا خواهند گرفت.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم کارآزمایی‌ها را برای ورود انتخاب و داده‌ها را استخراج و آنالیز کردند. نسبت‌های خطر (HR) را برای میانه (median) بقای کلی (overall survival; OS) و بقای بدون عود بیماری با استفاده از مدل رگرسیون کاکس (Cox) با روش پارمار (Parmar) محاسبه کردیم. نوع و تعداد عوارض جانبی را به صورت توصیفی گزارش کردیم. خطر سوگیری (bias) را توسط حوزه‌های مرکز همکاری‌های کاکرین (Cochrane Collaboration) برای کاهش خطاهای سیستماتیک، و خطر بازی شانس را با تجزیه‌وتحلیل مرحلهای کارآزمایی (trial sequential analysis) برای کاهش خطاهای تصادفی ارزیابی کردیم. کیفیت روش‌شناسی (methodology) را با استفاده از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) ارزیابی کردیم.
سه کارآزمایی تصادفی‌سازی شده را با 261 شرکت‌کننده برای ورود شناسایی کردیم. خطر سوگیری در یک کارآزمایی در سطح پائین و در دو کارآزمایی در سطح بالا قرار داشت.
دو مورد از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده PEI را در برابر PAI مقایسه کردند؛ 185 شرکت‌کننده را در آنالیز گنجاندیم. تفاوت در بقای کلی (HR: 1.47؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.68 تا 3.19) و بقای بدون عود بیماری (HR: 1.42؛ 95% CI؛ 0.68 تا 2.94) بین گروه‌های مداخله در دو کارآزمایی دارای اهمیت آماری نبود. تجزیه‌وتحلیل مرحلهای کارآزمایی برای مقایسه PEI در برابر PAI شامل دو کارآزمایی بود که نشان داد تعداد شرکت‌کنندگانی که در کارآزمایی‌ها گنجانده شده‌اند، برای قضاوت در مورد 20% کاهش نسبت خطر (relative risk) کافی نبود. داده‌های مربوط به طول مدت بستری در بیمارستان از یک کارآزمایی برای مقایسه PEI در برابر PAI در دسترس بود که نشان‌دهنده مدت کوتاه‌تر بستری در بیمارستان برای شرکت‌کنندگان تحت درمان با PEI (میانگین: 1.7 روز؛ محدوده 2 تا 3 روز) در برابر PAI (میانگین: 2.2 روز؛ محدوده 2 تا 5 روز) بود. گزارشی در مورد کیفیت زندگی به دست نیامد. فقط عوارض جانبی خفیفی در شرکت‌کنندگانی گزارش شد که با PEI یا PAI درمان شدند، مانند تب گذرا، گُرگرفتگی و درد موضعی.
یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده PEI را در برابر جراحی مقایسه کردند؛ ما 76 شرکت‌کننده را در آنالیز گنجاندیم. تفاوت معنی‌داری در بقای کلی (HR: 1.57؛ 95% CI؛ 0.53 تا 4.61) و بقای بدون عود (HR: 1.35؛ 95% CI؛ 0.69 تا 2.63) وجود نداشت. هیچ عارضه جانبی جدی در گروه PEI گزارش نشد در حالی که سه مورد مرگ‌ومیر پس از جراحی در گروه جراحی رخ داد.
علاوه بر سه کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، یک مطالعه شبه-تصادفی‌سازی شده را شناسایی کردیم که PEI را در برابر PAI مقایسه می‌کرد. با توجه به ایرادات روش‌شناسی (methodology) مطالعه، فقط داده‌های مربوط به عوارض جانبی را استخراج و به صورت نقل قول (narrative) ارائه کردیم.
هیچ کارآزمایی تصادفی‌سازی شده‌ای را پیدا نکردیم که PEI یا PAI را با عدم-مداخله، بهترین مراقبت‌های حمایتی، مداخله ساختگی، یا سایر درمان‌های ابلیتیو موضعی از راه پوست به استثنای RFTA مقایسه کند. هم‌چنین هیچ کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده‌ای پیدا نکردیم که PAI را در برابر سایر درمان‌های مداخله‌ای یا جراحی مقایسه کند. دو کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده در حال انجام را شناسایی کردیم. یکی از این دو کارآزمایی PEI را در برابر جراحی مقایسه می‌کند و کارآزمایی دیگر PEI را در برابر کموآمبولیزاسیون ترانس‌آرتریال مقایسه می‌کند. تا به امروز، مشخص نیست که کارآزمایی‌ها برای گنجاندن در این متاآنالیز واجد شرایط هستند یا خیر، زیرا داده‌ها هنوز در دسترس نیستند. این مرور تا زمانی که کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده جدید منتشر نشود، به‌روز نخواهد شد و می‌توان از آن برای آنالیز استفاده کرد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.