جایگزینی ژن معیوب، یک درمان بالقوه برای بیماری‌های ریوی پیشرونده در افراد مبتلا به فیبروز سیستیک است.

سوال مطالعه مروری

شواهد موجود در مورد تاثیر انتقال ژن سالم تنظیم کننده هدایت ترانس‌ممبران غشایی فیبروز سیستیک (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator; CFTR) به طور مستقیم به ریه افراد مبتلا به فیبروز سیستیک به منظور درمان بیماری‌های ریوی پیشرونده را مرور کردیم.

پیشینه

در فیبروز سیستیک ژن کد کننده یک پروتئین به نام تنظیم کننده هدایت ترانس‌ممبران فیبروز سیستیک (CFTR) معیوب است. افراد مبتلا به این بیماری از عفونت پیشرونده ریه و آسیب‌هایی که باعث کاهش امید به زندگی می‌شود، رنج می‌برند. عواملی که می‌توانند یک کپی سالم را از ژن معیوب CFTR به سلول‌ها در ریه‌ها منتقل کنند، ممکن است یک درمان موثر باشد.

تاریخ جست‌وجو

شواهد تا این زمان به‌روز است: 20 اپریل 2016.

ویژگی‌های مطالعه

چهار مطالعه را با 302 نفر برای ورود به این مرور یافتیم. مطالعات از 29 روز تا 13 ماه به طول انجامید. سه مورد از این مطالعات شامل مردان و زنان با سن 12 سال و بیشتر و یک مطالعه فقط شامل مردان بزرگسال بود. مطالعات ژن‌درمانی و درمان ساختگی (دارونما (placebo)) را مقایسه کردند که هر دو به صورت یک بخار به ریه‌ها استنشاق شدند. مطالعات طرح‌های مختلف داشتند و از عوامل مختلف استفاده کرده بودند. این بدان معنی است که نمی‌توانستیم نتایج آنها را با هم ترکیب کنیم.

نتایج کلیدی

سه مورد از مطالعات، از جمله بزرگ‌ترین و جدیدترین مطالعه، بهبود را در برخی معیارهای عملکرد ریه در افراد مبتلا به CF که ژن‌درمانی دریافت کردند نشان داد. ما متوجه نشدیم که هیچ پیامد مرتبط بالینی دیگری مانند کیفیت زندگی، بار درمانی یا گُر-گرفتگی بیماری ریوی با درمان بهبود یافته باشد. در یک مطالعه نشانه‌های «شبیه آنفلوآنزا» در افرادی که عوامل انتقال ژن CFTR را دریافت کردند، شایع‌تر بودند، اما این یافته زمانی که عامل بارها و بارها در یک مطالعه بزرگ‌تر مورد استفاده قرار گرفت، گزارش نشد. در افرادی که عوامل انتقال ژن دریافت کردند، مولکول‌ها و نمک در مجاری هوایی پائین‌تر آنها با احتمال بیشتری نسبت به افراد سالم انتقال یافتند.

در حال حاضر شواهد محدود از مزیت این روش به عنوان یک درمان معمول پشتیبانی نمی‌کند. ما توصیه می‌کنیم که مطالعات آینده طراحی و به وضوح گزارش شوند، به طوری که نتایج آنها را بتوان در یک مرور سیستماتیک مورد استفاده قرار داد.

کیفیت شواهد

تازه‌ترین مطالعه اطلاعات دقیقی را در مورد چگونگی اختصاص کاملا تصادفی افراد به گروه‌های مختلف درمانی فراهم کرد، بنابراین ما درباره اینکه افراد شرکت‌کننده در مطالعه شانس برابر بودن را در هر دو گروه (عامل انتقال ژن CFTR یا دارونما) داشتند و هیچ کس نمی‌توانست گروه فرد بعدی را تشخیص دهد، رضایت داشتیم. مطالعات دیگر گزارش دادند که افراد را به طور تصادفی به گروه‌ها اختصاص دادند، اما مشخص نیست که چگونه این کار را انجام دادند، بنابراین نمی‌توانیم مطمئن باشیم که شانس برابری برای قرار گرفتن در هر دو گروه را داشتند. ما معتقدیم که متخصصان بالینی در حال اجرای تمام مطالعات نمی‌دانستند کدام فرد در کدام گروه درمان قرار دارد و در سه مورد از مطالعات نیز افراد شرکت‌کننده از گروه خود مطلع نبودند، اما نمی‌توانستیم مطمئن باشیم که افراد شرکت‌کننده در آخرین مطالعه از گروه درمانی مطلع بودند یا خیر و اینکه این اطلاع از گروه چه تاثیری می‌تواند بر نتایج داشته باشد. متاسفانه، مطالعات همه نتایج خود را به روشنی گزارش نداده بودند؛ گاهی نتایج به طریقی گزارش شده بودند که ما قادر به استفاده از آن برای این مرور نبودیم و گاهی نتایج اصلا گزارش نشده بود. این موضوع سطح اطمینان ما را درباره نتایج کلی کاهش می‌دهد.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: 

یک مطالعه درباره درمان انتقال ژن CFTR مبتنی بر لیپوزوم (liposome)، بهبودی را در عملکرد تنفسی در افراد مبتلا به CF نشان داد، اما این شواهد محدود در حال حاضر از اثربخشی این درمان به عنوان یک درمان معمول پشتیبانی نمی‌کنند. شواهدی درباره اثربخشی برای انتقال ژن‌ها با واسطه ویروسی وجود ندارد.

ضروری است که مطالعات آینده به بررسی معیارهای پیامد مهم از نظر بالینی بپردازند.

خلاصه کامل را بخوانید...
پیشینه: 

فیبروز سیستیک (cystic fibrosis) توسط یک ژن معیوب که پروتئینی را به نام تنظیم کننده هدایت ترانس‌ممبران فیبروز سیستیک (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator; CFTR) کد می‌کند، ایجاد می‌شود، و به وسیله عفونت ریوی مزمن که منجر به التهاب و آسیب پیشرونده ریه و در نتیجه کاهش امید به زندگی می‌شود، شناخته می‌شود.

اهداف: 

تعیین اینکه درمان جایگزینی ژن CFTR موضعی در ریه‌ها در افراد مبتلا به فیبروز سیستیک با بهبود پیامدهای بالینی همراه است یا خیر، و ارزیابی هر گونه عوارض جانبی.

روش‌های جست‌وجو: 

پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه فیبروز سیستیک و اختلالات ژنتیکی در کاکرین (Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group) را شامل منابع شناسایی شده از طریق جست‌وجو در بانک اطلاعاتی جامع الکترونیکی و جست‌وجوهای دستی مجلات مرتبط و کتاب چکیده‌ای از خلاصه مقالات کنفرانس‌ها جست‌وجو کردیم.

تاریخ آخرین جست‌وجو: 05 می 2016.

یک جست‌وجوی اضافی نیز در National Institutes for Health (NIH) Genetic Modification Clinical Research Information System (GeMCRIS) برای سال‌های 1992 تا 2015 انجام شد.

تاریخ آخرین جست‌وجو: 20 اپریل 2016.

معیارهای انتخاب: 

مطالعات تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای که به مقایسه درمان موضعی انتقال ژن CFTR به ریه با استفاده از سیستم‌های تحویل ویروسی یا غیر-ویروسی، با دارونما (placebo) یا یک سیستم تحویل جایگزین در افراد مبتلا به فیبروز سیستیک تایید شده پرداخته باشند، وارد مرور شدند.

گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: 

نویسندگان به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج و کیفیت مطالعه را ارزیابی کردند. با نویسندگان مطالعات وارد شده تماس گرفته و از آنها خواسته شد تا داده‌های اضافی را در دسترس قرار دهند. انجام متاآنالیز با توجه به تفاوت در طراحی مطالعه محدود بود.

نتایج اصلی: 

چهار مطالعه تصادفی‌سازی و کنترل شده معیارهای ورود به این مرور را داشتند، که در مجموع شامل 302 شرکت‌کننده بوده و به مدت 29 روز تا 13 ماه ادامه داشتند؛ 14 مطالعه نیز حذف شد. مطالعات وارد شده از نظر عامل جایگزینی ژن CFTR و طراحی مطالعه متفاوت بودند، که انجام متاآنالیز را محدود می‌کرد. یک مطالعه فقط مردان بزرگسال را انتخاب کرده بود، مطالعات دیگر شامل هر دو جنسیت زن و مرد از سن 12 سال و بالاتر بودند.

خطر سوگیری (bias) در مطالعات، متوسط بود. چگونگی تولید تصادفی توالی و پنهان‌سازی تخصیص فقط در جدیدترین مطالعه گزارش شده بود؛ سه مطالعه باقی‌مانده دارای خطر نامشخص سوگیری بودند. هر چهار مطالعه نسبت به مداخله دوسو-کور بودند، اما از نظر کورسازی شرکت‌کنندگان در یک مطالعه تا حدودی عدم-قطعیت وجود داشت. برخی از داده‌های مربوط به پیامد در هر چهار مطالعه از دست رفته بود.

هیچ تفاوتی بین درمان جایگزینی و دارونما در هیچ نقطه زمانی از نظر تعداد تشدید علائم تنفسی یا تعداد شرکت‌کنندگان با تشدید علائم وجود نداشت. متاآنالیز اکثر تست‌های عملکرد تنفسی، هیچ تفاوت معنی‌داری را بین دو گروه دارونما و درمان نشان نداد، اما کوچک‌ترین مطالعه (16 = n) افزایش ظرفیت حیاتی اجباری (بر حسب لیتر) را در گروه دارونما تا 24 ساعت گزارش داد. یک مطالعه دیگر نیز بهبود قابل توجهی را در حجم بازدمی اجباری در یک ثانیه (بر حسب لیتر) در 30 روز پس از اینکه شرکت‌کنندگان اولین دوز خود را از عامل ژن درمانی دریافت کردند، گزارش داد؛ اما این یافته زمانی که در متاآنالیز با مطالعه دوم ترکیب شد، تایید نشد. جدیدترین مطالعه (140 = n) بهبود کوچکی را در ظرفیت حیاتی اجباری (درصد پیش‌بینی شده) در دو ماه و سه ماه و دوباره در 11 و 12 ماه برای شرکت‌کنندگان تحت درمان جایگزینی ژن CFTR در مقایسه با گروه دارونما نشان داد. همان مطالعه تفاوت معنی‌داری را در تغییر نسبی در حجم بازدمی اجباری در یک ثانیه (درصد پیش‌بینی شده) در دو ماه، سه ماه و 12 ماه گزارش داد.

یک مطالعه کوچک نگرانی‌های قابل توجهی را در رابطه با نشانه‌های «شبیه آنفلوآنزا» در افراد درمان شده با درمان جایگزینی ژن CFTR گزارش داد؛ این موضوع در استفاده مکرر از عامل مشابه در یک مطالعه بزرگ‌تر اخیر گزارش نشد.

هیچ شواهد دیگری درباره تاثیر مثبت بر پیامدها، به ویژه بهبود کیفیت زندگی یا کاهش بار (burden) درمان وجود ندارد.

دو مطالعه انتقال یون را در مجاری هوایی پائین‌تر اندازه‌گیری کردند؛ یکی از آنها (16 = n) تغییرات معنی‌داری را نسبت به مقادیر طبیعی، در شرکت‌کنندگانی که عوامل انتقال ژن دریافت کردند (0.0001 > P) نشان داد، تفاوت میانگین (MD): 6.86؛ (95% فاصله اطمینان (CI): 3.77 تا 9.95). مطالعه دوم (140 = n) نیز تغییرات معنی‌داری را نسبت به مقادیر طبیعی (0.032 = P) گزارش داد؛ با این حال، داده‌های ادغام شده برای آنالیز در دسترس نیست. در جدیدترین مطالعه نیز شواهدی دال بر افزایش انتقال نمک در سلول‌های به دست آمده توسط برس زدن مجاری پائین‌تر تنفسی وجود داشت. این پیامدها در حالی که مهم هستند، از اهمیت بالینی مستقیم برخوردار نیستند.

یادداشت‌های ترجمه: 

این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.

Tools
Information
اشتراک گذاری