El reemplazo del gen defectuoso es un posible tratamiento para la enfermedad pulmonar progresiva en pacientes con fibrosis quística

Pregunta de la revisión

Se examinó la evidencia sobre el efecto de administrar la copia correcta del gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (RCTFQ) directamente en los pulmones de los pacientes con fibrosis quística para tratar la enfermedad pulmonar progresiva.

Antecedentes

En la fibrosis quística el gen que codifica una proteína llamada regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (RCTFQ) está defectuoso. Los pacientes con fibrosis quística presentan infección pulmonar y daño progresivo, lo que reduce la esperanza de vida. Los agentes que pueden administrar una copia correcta del gen RCTFQ defectuoso a las células de los pulmones pueden ser un tratamiento efectivo.

Fecha de la búsqueda

La evidencia está actualizada hasta: 20 de abril 2016.

Características de los estudios

Se encontraron cuatro estudios con 302 pacientes a incluir en esta revisión. Los estudios duraron de 29 días a 13 meses. Tres de estos estudios incluyeron a hombres y a mujeres de 12 años o más y un estudio solo incluyó hombres adultos. Los estudios comparan la terapia génica con un tratamiento simulado (placebo), ambos se inhalan como una nebulización en los pulmones. Los ensayos tuvieron diseños diferentes y utilizaron agentes diferentes. Lo anterior significó que no fue posible combinar sus resultados.

Resultados clave

Tres de los estudios, incluido el más grande y reciente, mostraron una mejora en algunas medidas de la función pulmonar en pacientes con FQ que recibieron terapia génica. No se encontró que los resultados clínicamente más relevantes como la calidad de vida, la carga del tratamiento o la aparición de enfermedades pulmonares, hubieran mejorado con el tratamiento. En un estudio, los síntomas "parecidos a la gripe" fueron más frecuentes en los pacientes que recibieron agentes de transferencia del gen RCTFQ, pero no se informó este hallazgo cuando el agente se utilizó de manera repetida en un estudio más grande. En los pacientes que recibieron agentes de transferencia génica, moléculas y sal en las vías respiratorias inferiores respondieron de manera más similar a los pacientes sanos.

La escasa evidencia de un efecto beneficioso no respalda la administración sistemática de este tratamiento en la actualidad. Se recomienda que los estudios futuros se diseñen e informen con claridad para que los resultados se puedan incorporar en una revisión sistemática.

Calidad de la evidencia

El estudio más reciente proporcionó información detallada sobre la forma en la que los pacientes se ubicaron en los diferentes grupos de tratamiento completamente al azar, por lo que existe confianza en que los que participaron en el estudio tuvieron la misma oportunidad de estar en cualquiera de los dos grupos (agente de transferencia del gen RCTFQ o placebo) y que no fue posible averiguar en qué grupo se pondría al siguiente paciente. Los demás estudios informaron que los pacientes se ubicaron al azar pero no especificaron cómo, por lo que no es posible asegurar que tuvieran las mismas probabilidades de estar en cualquiera de los dos grupos. Se considera que los médicos que realizaron todos los estudios no sabían qué tratamiento recibían los pacientes que participaban en ellos y que en tres de los estudios los participantes tampoco lo sabían, pero no es posible asegurar si los pacientes que participaron en el último estudio sabían qué tratamiento recibían y qué efecto podía tener este conocimiento en los resultados. Desafortunadamente los estudios no informaron de manera clara todos sus resultados; a veces los resultados no se informaron de una forma que se pudieran utilizar para la revisión y otras veces no se informaron en absoluto. Lo anterior afectó la certeza con la que se evaluaron los resultados generales.

Conclusiones de los autores: 

Un estudio del terapia de transferencia del gen RCTFQ basado en liposomas demostró algunas mejoras en la función respiratoria de los pacientes con FQ, pero esta evidencia limitada de la eficacia no respalda la administración sistemática de este tratamiento en la actualidad. No hubo evidencia de eficacia para la administración del gen mediada por un virus.

Los estudios futuros deben investigar medidas de resultado clínicamente importantes.

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Antecedentes: 

La fibrosis quística es causada por el defecto de un gen que codifica una proteína llamada regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (RCTFQ), y se caracteriza por infección pulmonar crónica que produce inflamación y daño pulmonar progresivo que da como resultado la disminución de la esperanza de vida.

Objetivos: 

Determinar si la terapia tópica de reemplazo del gen RCTFQ en los pulmones de los pacientes con fibrosis quística se asocia con mejoras en los resultados clínicos y evaluar cualquier efecto adverso.

Métodos de búsqueda: 

Se realizaron búsquedas en el Registro de ensayos del Grupo Cochrane de Fibrosis Quística y Enfermedades Genéticas (Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group), que incluye referencias identificadas mediante búsquedas exhaustivas en bases de datos electrónicas, búsquedas manuales en revistas pertinentes y libros de resúmenes de actas de congresos.

Fecha de la búsqueda más reciente: 5 de mayo 2016.

También se realizó una búsqueda adicional en el National Institutes for Health (NIH) Genetic Modification Clinical Research Information System (GeMCRIS) para los años 1992 a 2015.

Fecha de la búsqueda más reciente: 20 de abril 2016.

Criterios de selección: 

Ensayos controlados aleatorizados que compararon la administración tópica del gen RCTFQ en el pulmón mediante sistemas de administración con virus o sin virus, con placebo o un sistema alternativo de administración en pacientes con fibrosis quística confirmada.

Obtención y análisis de los datos: 

Los autores de la revisión de forma independiente extrajeron los datos y evaluaron la calidad de los estudios. Se estableció contacto con los autores de los estudios incluidos y se les preguntó si disponían de datos adicionales. El metanálisis estuvo limitado por las diferencias en los diseños de los estudios.

Resultados principales: 

Cuatro estudios controlados aleatorizados cumplieron los criterios de inclusión para esta revisión, con un total de 302 participantes, que duraron de 29 días a 13 meses; se excluyeron 14 estudios. Los estudios incluidos fueron diferentes en cuanto al agente de reemplazo del gen RCTFQ y al diseño, lo que limitó el metanálisis. Un estudio solo incluyó hombres adultos, el resto de los estudios incluyó hombres y mujeres de 12 años o más.

El riesgo de sesgo en los estudios fue moderado. La generación de la secuencia aleatoria y la ocultación de la asignación solo se describió en el estudio más reciente; se consideró que los tres estudios restantes tuvieron riesgo de sesgo incierto. Los cuatro estudios documentaron un doble cegamiento a la intervención, pero existe cierta incertidumbre con respecto al cegamiento de los participantes en un estudio. Hubo algunos datos de resultados faltantes en los cuatro estudios.

No hubo diferencias en cuanto al número de exacerbaciones respiratorias ni en el número de participantes con una exacerbación entre los grupos de terapia de reemplazo o placebo en algún punto temporal. El metanálisis de la mayor parte de las pruebas de función respiratoria no mostró diferencias entre los grupos de tratamiento y placebo, pero el estudio más pequeño (n = 16) informó que la capacidad vital forzada (litros) aumentó más en el grupo placebo hasta las 24 horas. En otro estudio se informó de una mejora significativa del volumen espiratorio forzado al segundo (litros) a los 30 días después de que los participantes hubieran recibido su primera dosis del agente de terapia génica, pero este hallazgo no se confirmó cuando se combinó con el segundo estudio en el metanálisis. El estudio más reciente (n = 140) demostró una pequeña mejora en la capacidad vital forzada (porcentaje previsto) a los dos y tres meses, y de nuevo a los 11 y 12 meses, para los participantes que recibieron terapia de reemplazo del gen RCTFQ, en comparación con los que recibieron placebo. En el mismo estudio se informó de una diferencia significativa en el cambio relativo del volumen espiratorio forzado al segundo (porcentaje previsto) a los dos, tres y 12 meses.

En un estudio pequeño se informó de importantes preocupaciones por los síntomas "similares a la gripe" en los participantes tratados que recibieron terapia de reemplazo del gen RCTFQ, lo que no se informó en un estudio reciente más grande sobre el uso repetido del mismo agente.

No hubo otra evidencia de efectos positivos sobre los resultados, en particular la mejora de la calidad de vida o la reducción de la carga del tratamiento.

Dos estudios midieron el transporte de iones en las vías respiratorias inferiores; uno (n = 16) demostró cambios significativos hacia valores normales en los participantes que recibieron agentes para la transferencia de genes (p < 0,0001), diferencia de medias 6,86 (IC del 95%: 3,77 a 9,95). El segundo estudio (n = 140) también informó de cambios significativos hacia los valores normales (p = 0,032); sin embargo, los datos agregados no estaban disponibles para el análisis. En estos participantes también hubo evidencia de un aumento en el transporte de sal en las células obtenidas por cepillado de las vías respiratorias inferiores. Estos resultados, aunque importantes, no son de relevancia clínica directa.

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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