سوال مطالعه مروری
ما شواهد مربوط به تاثیر داروهای ضدآریتمی را بر مورتالیتی (مرگ)، سکته مغزی، عوارض جانبی منجر به قطع مصرف دارو و عود ضربان قلب نامنظم، در افرادی که پس از فیبریلاسیون دهلیزی (نوعی ضربان قلب نامنظم)، ریتم قلبی آنها به حالت طبیعی بازگشته بود، مرور کردیم.
پیشینه
فیبریلاسیون دهلیزی یک بیماری است که در آن ریتم قلب، نامنظم (که آریتمی نامیده می‌شود) و اغلب، اما نه همیشه، خیلی سریع است. فیبریلاسیون دهلیزی ممکن است منجر به عوارضی در قلب (نارسایی قلبی، غش کردن) شود یا در اندام‌های دیگر آمبولی ایجاد کند. آمبولی‌ها (embolism) لخته‌های خونی هستند که در حفره‌های قلب تشکیل شده و ممکن است پس از آن خود را به نقاط دیگر بدن، برای مثال مغز برسانند.
فیبریلاسیون دهلیزی قابل بازگشت است، می‌توان ریتم قلب را با استفاده از داروها یا شوک الکتریکی کنترل شده به حالت طبیعی بازگرداند. با این حال، مشکل عمده این است که فیبریلاسیون دهلیزی ممکن است مکررا رخ دهد. از داروهای مختلفی برای جلوگیری از این عودها و حفظ ریتم طبیعی قلب استفاده شده است.
ویژگی‌های مطالعه
این یک به‌روزرسانی از مروری است که قبلا در سال‌های 2006؛ 2012؛ و 2015 منتشر شده و شامل نتایج جست‌وجو برای مطالعات جدید در ژانویه 2019 است. ما 59 مطالعه را پیدا کردیم که داروهای ضدآریتمی مختلفی را مورد آزمایش قرار داده و شامل 20981 شرکت‌کننده بودند. میانگین سنی شرکت‌کنندگان 65 سال بود. بیماری‌هایی که مکررا رخ می‌دادند عبارت بودند از هیپرتانسیون (فشار خون بالا)، و بیماری‌های شریان‌ها و دریچه‌های قلب. ما مطالعاتی را درباره 9 دارو پیدا کردیم: کوینیدین (quinidine)، دیسوپیرامید (disopyramide)، پروپافنون (propafenone)، فلکاینید (flecainide)، متوپرولول (metoprolol)، آمیودارون (amiodarone)، دوفتیلید (dofetilide)، دروندارون (dronedarone)، و سوتالول (sotalol).
نتایج کلیدی و قطعیت شواهد
شواهدی با قطعیت بالا که از پنج مطالعه به دست آمد نشان داد مرگ‌ومیرهای ناشی از هر علتی در افراد مصرف کننده سوتالول دو برابر بیشتر از افراد مصرف کننده دارونما (placebo) (درمان ساختگی) یا عدم درمان بود. ما محاسبه کردیم که در هر 102 فردی که سوتالول را به مدت یک سال دریافت کردند، یک نفر بیشتر خواهد مرد. مدارک و شواهد مربوط به کوینیدین دارای قطعیت پایینی بودند، اما میانگین تاثیر آن در سراسر شش مطالعه نشان داد که افراد مصرف کننده کوینیدین ممکن است در مقایسه با افراد مصرف کننده دارونما یا عدم درمان در معرض خطر بالاتر مرگ‌ومیر قرار داشته باشند. با این حال، این شواهد به اندازه کافی قوی نبودند که بتوانند این احتمال را رد کنند که خطر مرگ با کوینیدین افزایش نمی‌یابد. ما داده‌های کمی را در مورد مورتالیتی با دیسوپیرامید، فلکاینید و پروپافنون پیدا کردیم، و این به معنای آن است که ما از تاثیر این داروها بر مرگ‌ومیر نامطمئن هستیم. ما هیچ شواهد روشنی را نیافتیم که نشان دهند داروهای دیگری که ما مورد مطالعه قرار دادیم، تاثیری بر خطر مرگ‌ومیر داشتند.
ما متوجه شدیم که افراد مصرف کننده هر یک از این داروها در مقایسه با افرادی که این داروها را مصرف نمی‌کردند، بیشتر احتمال داشت که به دلیل عوارض جانبی مصرف دارو را قطع کنند. به دلیل وجود شواهدی با قطعیت پایین که عمدتا از مطالعات کوچک همراه با محدودیت‌های طراحی به دست آمدند، ما به نتایج به دست آمده برای دیسوپیرامید، آمیودارون، دوفتیلید و فلکاینید اطمینان کمتری داریم. قطعیت شواهد برای داروهای دیگر متوسط یا بالا بود.
یک عارضه جانبی خاص ناشی از مصرف داروهای ضدآریتمی، پروآریتمی (proarrhythmia) است، بدان معنی که افراد دچار مشکلات جدید یا مکرری در رابطه با ضربان قلب نامنظم می‌شوند. ما شواهدی را با قطعیت بالا پیدا کردیم که نشان دادند افراد مصرف کننده کوینیدین یا متوپرولول در مقایسه با افراد دریافت کننده دارونما یا عدم درمان، در معرض خطر بالاتر پروآریتمی قرار دارند. شواهدی با قطعیت متوسط، افزایش خطر مشابهی را برای فلکاینید، آمیودارون، دوفتیلید، دروندارون، و سوتالول نشان دادند. شواهد به دست آمده از این مطالعات به دلیل مشکلات مربوط به محدودیت‌های مطالعه، حجم نمونه کوچک‌تر یا نتایج مبهم، دارای قطعیت متوسط بود. ما در مورد تاثیر پروپافنون بر پروآریتمی نامطمئن هستیم زیرا قطعیت شواهد مربوط به این دارو بسیار پایین بود. هیچ یک از مطالعات مربوط به دیسوپیرامید، تعداد افرادی را که دچار پروآریتمی شدند، گزارش نکردند.
ما شواهدی را با قطعیت بالا پیدا کردیم که نشان دادند دروندارون ممکن است خطر سکته مغزی را کاهش دهد. هیچ شواهدی مبنی بر اثر سوتالول (شواهد با قطعیت متوسط)؛ آمیودارون، فلکاینید، کوینیدین (همه شواهد با قطعیت پایین) یا دیسوپیرامید (شواهد با قطعیت بسیار پایین) بر خطر سکته مغزی وجود نداشت. هیچ مطالعه‌ای خطر سکته مغزی را با پروپافنون، متوپرولول یا دوفتیلید گزارش نکرد.
شواهدی با قطعیت متوسط تا بالا، به جز شواهد مربوط به دیسوپیرامید که قطعیت آن پایین بود، نشان داد تمام داروهایی که ما مورد ارزیابی قرار دادیم، عود فیبریلاسیون دهلیزی را در مقایسه با عدم مصرف هر گونه درمانی یا مصرف دارونما، کاهش داد. با این حال، فیبریلاسیون دهلیزی هنوز هم بین حدود نیمی از شرکت‌کنندگان (43% تا 67%) تحت درمان با ضدآریتمی عود می‌کند.
به‌طور کلی، مشخص نیست که مزایای درمان طولانی‌مدت با داروهای ضدآریتمی بیشتر از خطرات آنها برای این گروه از افراد است یا خیر.
شواهدی با قطعیت بالا درباره افزایش مرگ‌ومیر مرتبط با درمان سوتالول وجود دارد، و شواهدی با قطعیت پائین نشان می‌دهند که مرگ‌ومیر هنگام استفاده از کوینیدین برای حفظ ریتم سینوسی در افراد مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی افزایش می‌یابد. ما داده‌های کمی را درباره مرگ‌ومیر در افراد مصرف کننده دیسوپیرامید، فلکاینید و پروپافنون پیدا کردیم، و به همین دلیل تخمین قابل اعتماد درباره خطر مرگ‌ومیر با این داروها امکان‌پذیر نبود. با این حال، ما شواهدی را با قطعیت متوسط در رابطه با افزایش مشخص پروآریتمی و عوارض جانبی با فلکاینید پیدا کردیم.
به‌طور کلی شواهد نشان می‌دهد که داروهای ضدآریتمی منجر به افزایش حوادث جانبی و عوارض پروآریتمیک می‌شوند و برخی از داروهای ضدآریتمی ممکن است باعث افزایش مرگ‌ومیر شوند. در مقابل، اگرچه این داروها عود فیبریلاسیون دهلیزی را کاهش می‌دهند، هیچ شواهدی مبنی بر هر گونه مزیت بر دیگر پیامدهای بالینی، در مقایسه با دارونما یا عدم درمان، وجود ندارد.
فیبریلاسیون دهلیزی (atrial fibrillation)، شایع ترین نوع آریتمی پایدار است. فیبریلاسیون دهلیزی اغلب پس از بازگشت ریتم سینوسی طبیعی (normal sinus rhythm) عود می‌کند. داروهای ضدآریتمی (antiarrhythmic) به‌طور گسترده‌ای برای پیشگیری از عود بیماری مورد استفاده قرار می‌گیرند. این یک به‌روزرسانی از مروری است که قبلا در سال‌های 2006؛ 2012 و 2015 منتشر شد.
تعیین تاثیرات درمان طولانی‌مدت با داروهای ضدآریتمی بر مرگ‌ومیر، سکته مغزی، عوارض جانبی دارو و عود فیبریلاسیون دهلیزی در افرادی که ریتم سینوسی آنها پس از ابتلا به فیبریلاسیون دهلیزی بهبود یافته بود.
ما جست‌وجوهای انجام شده را در CENTRAL؛ MEDLINE و Embase در ژانویه 2019، و ClinicalTrials.gov و WHO ICTRP را در فوریه 2019 به‌روزرسانی کردیم. ما فهرست منابع مقالات بازیابی شده، مرورهای اخیر و متاآنالیزها را بررسی کردیم.
دو نویسنده به‌طور مستقل از هم کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را انتخاب کردند که هر داروی ضدآریتمی را با کنترل (عدم درمان، دارونما (placebo)، داروهایی برای کنترل میزان) یا با یک داروی ضدآریتمی دیگر در بزرگسالان مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی و در کسانی که ریتم سینوسی آنها اصلاح شد، به صورت خودبه‌خودی یا با استفاده از هر مداخله‌ای، مقایسه کردند. ما از فیبریلاسیون دهلیزی پس از جراحی صرف‌نظر کردیم.
دو نویسنده به‌طور مستقل از هم کیفیت داده‌ها را ارزیابی و آنها را استخراج کردند. در صورت مناسب بودن، ما مطالعات را با استفاده از خطرات نسبی (RR) منتل-هنزل (Mantel-Haenszel)، با 95% فواصل اطمینان (CI) ترکیب کردیم. همه نتایج در یک سال پیگیری یا نزدیک‌ترین نقطه زمانی محاسبه شدند.
این به‌روزرسانی شامل یک مطالعه جدید بود (100 شرکت‌کننده) و یک مطالعه قبلا وارد شده را به دلیل انتشار دوگانه خارج کرد. در نهایت، ما 59 RCT را با 20981 شرکت‌کننده وارد کردیم که به مطالعه داروهای زیر پرداختند: کوینیدین (quinidine)، دیسوپیرامید (disopyramide)، پروپافنون (propafenone)، فلکاینید (flecainide)، متوپرولول (metoprolol)، آمیودارون (amiodarone)، دوفتیلید (dofetilide)، دروندارون (dronedarone)، و سوتالول (sotalol). به طور کلی، میانگین مدت پیگیری 10.2 ماه بود.
مورتالیتی به هر علتی
شواهدی با قطعیت بالا که از پنج RCT به دست آمد، نشان داد که درمان با سوتالول در مقایسه با دارونما یا عدم درمان با میزان بالای مورتالیتی به هر علتی همراه بود (RR: 2.23؛ 95% CI؛ 1.03 تا 4.81؛ 1882 شرکت‌کننده). تعداد مورد نیاز درمان برای یک پیامد مضر اضافی (NNTH) برای سوتالول، 102 شرکت‌کننده درمان شده به مدت یک سال بود که یک مورد مرگ‌ومیر اضافی داشته باشند. شواهدی با قطعیت پائین و به دست آمده از شش RCT نشان دادند که خطر مرگ‌ومیر ممکن است در افراد دریافت کننده کوینیدین بالاتر باشد (RR: 2.01؛ 95% CI؛ 0.84 تا 4.77؛ 1646 شرکت‌کننده). شواهدی با قطعیت متوسط، افزایش RR اما با CIهای بسیار گسترده‌ای را برای متوپرولول (RR: 2.02؛ 95% CI؛ 0.37 تا 11.05؛ 2 RCT؛ 562 شرکت‌کننده) و آمیودارون (RR: 1.66؛ 95% CI؛ 0.55 تا 4.99؛ 2 RCT؛ 444 شرکت‌کننده) در مقایسه با دارونما برای مرگ‌ومیر نشان داد.
ما تفاوت کم یا عدم تفاوت را در مرگ‌ومیر با دوفتیلید (RR: 0.98؛ 95% CI؛ 0.76 تا 1.27؛ شواهد با قطعیت متوسط) یا دروندارون (RR: 0.86؛ 95% CI؛ 0.68 تا 1.09؛ شواهد با قطعیت بالا) در مقایسه با دارونما/عدم درمان پیدا کردیم. داده‌های کمی که در مورد مرگ‌ومیر با دیسوپیرامید، فلکاینید و پروپافنون وجود داشت، تخمین قابل اعتمادی را برای این داروها غیرممکن ساخت.
خروج از مطالعه به دلیل حوادث جانبی
تمام داروهای تجزیه‌وتحلیل شده منجر به افزایش موارد خروج از درمان به دلیل عوارض جانبی در مقایسه با دارونما یا عدم درمان شد (کوینیدین: RR: 1.56؛ 95% CI؛ 0.87 تا 2.78؛ دیسوپیرامید: RR: 3.68؛ 95% CI؛ 0.95 تا 14.24؛ پروپافنون: RR: 1.62؛ 95% CI؛ 1.07 تا 2.46؛ فلکاینید: RR: 15.41؛ 95% CI؛ 0.91 تا 260.19؛ متوپرولول: RR: 3.47؛ 95% CI؛ 1.48 تا 8.15؛ آمیودارون: RR: 6.70؛ 95% CI؛ 1.91 تا 23.45؛ دوفتیلید: RR: 1.77؛ 95% CI؛ 0.75 تا 4.18؛ دروندارون: RR: 1.58؛ 95% CI؛ 1.34 تا 1.85؛ سوتالول: RR: 1.95؛ 95% CI؛ 1.23 تا 3.11). قطعیت شواهد برای این پیامد برای دیسوپیرامید، آمیودارون، دوفتیلید و فلکاینید کم و برای سایر داروها متوسط تا بالا بود.
پروآریتمی
تقریبا تمام داروهای ضدآریتمی مورد مطالعه افزایش تاثیر پروآریتمی (با احتساب تاکی‌آریتمی و برادی‌آریتمی منتسب به درمان) را نشان دادند (کوینیدین: RR: 2.05؛ 95% CI؛ 0.95 تا 4.41؛ دیسوپیرامید: داده‌ای وجود نداشت؛ فلکاینید: RR: 4.80؛ 95% CI؛ 1.30 تا 17.77؛ متوپرولول: RR: 18.14؛ 95% CI؛ 2.42 تا 135.66؛ آمیودارون: RR: 2.22؛ 95% CI؛ 0.71 تا 6.96؛ دوفتیلید: RR: 5.50؛ 95% CI؛ 1.33 تا 22.76؛ دروندارون: RR: 1.95؛ 95% CI؛ 0.77 تا 4.98؛ سوتالول: RR: 3.55؛ 95% CI؛ 2.16 تا 5.83)؛ به استثنای پروپافنون (RR: 1.32؛ 95% CI؛ 0.39 تا 4.47) که قطعیت شواهد بسیار پایین بود و ما از تاثیر آن نامطمئن بودیم. قطعیت شواهد برای این پیامد برای داروهای دیگر متوسط تا بالا بود.
سکته مغزی
یازده مطالعه پیامدهای سکته مغزی را با کوینیدین، دیسوپیرامید، فلکاینید، آمیودارون، دروندارون و سوتالول گزارش کردند. شواهدی با قطعیت بالا که از دو RCT به دست آمد، نشان داد که دروندارون ممکن است با کاهش خطر سکته مغزی همراه باشد (RR: 0.66؛ 95% CI؛ 0.47 تا 0.95؛ 5872 شرکت‌کننده). این نتیجه به یک مطالعه وارد شده در متاآنالیز منتسب است و باید همچنان در مطالعات دیگر بازتولید شود. سایر داروهای ضدآریتمی هیچ تاثیر واضحی بر میزان سکته مغزی نداشتند.
عود فیبریلاسیون دهلیزی
شواهدی با قطعیت متوسط تا بالا، به استثنای شواهد مربوط به دیسوپیرامید که دارای قطعیت پایین بود، نشان داد که همه داروهای تجزیه‌وتحلیل شده، از جمله متوپرولول، عود فیبریلاسیون دهلیزی را کاهش دادند (کوینیدین: RR: 0.83؛ 95% CI؛ 0.78 تا 0.88؛ دیسوپیرامید: RR: 0.77؛ 95% CI؛ 0.59 تا 1.01؛ پروپافنون: RR: 0.67؛ 95% CI؛ 0.61 تا 0.74؛ فلکاینید: RR: 0.65؛ 95% CI؛ 0.55 تا 0.77؛ متوپرولول: RR: 0.83؛ 95% CI؛ 0.68 تا 1.02؛ آمیودارون: RR: 0.52؛ 95% CI؛ 0.46 تا 0.58؛ دوفتیلید: RR: 0.72؛ 95% CI؛ 0.61 تا 0.85؛ دروندارون: RR: 0.85؛ 95% CI؛ 0.80 تا 0.91؛ سوتالول: RR: 0.83؛ 95% CI؛ 0.80 تا 0.87). با وجود این کاهش، فیبریلاسیون دهلیزی هنوز هم در 43% تا 67% از افراد تحت درمان با داروهای ضدآریتمی عود می‌کند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.