سوال مطالعه مروری
تاثیرات مصرف بیس‌فسفونات‌ها (bisphosphonates) (داروهایی که از کاهش توده استخوانی پیشگیری می‌کنند)، به صورت خوراکی (از طریق دهان خورده می‌شود) یا داخل وریدی (که مستقیم به داخل یک ورید تزریق می‌شود) بر استئوپوروز (osteoporosis) در افراد مبتلا به فیبروز سیستیک (cystic fibrosis; CF) چیست؟
پیشینه
فیبروز سیستیک یک اختلال ژنتیکی جدی است که بسیاری از اندام‌های بدن (مانند ریه‌ها و پانکراس) را تحت تاثیر قرار می‌دهد. حدود 23.5% از افراد مبتلا به CF دچار کاهش تراکم مواد معدنی استخوان (bone mineral density; BMD) می‌شوند که معمولا به عنوان استئوپوروز شناخته می‌شود، این عارضه احتمال شکستگی استخوان را افزایش می‌دهد. تاثیرات کوتاه-مدت و طولانی‌مدت شکستگی‌ها (برای مثال، دنده‌ها و ستون فقرات) ممکن است بیماری ریوی را بدتر کرده و تعداد دفعات بستری شدن در بیمارستان را افزایش دهند. بیس‌فسفونات‌ها داروهایی هستند که با کاهش سرعت جذب استخوان، BMD را افزایش می‌دهند. آنها برای درمان استئوپوروز ناشی از یائسگی یا استفاده از داروهای کورتیکواستروئیدی استفاده می‌شوند. می‌خواستیم بدانیم که بیس‌فسفونات‌ها بر تعداد شکستگی‌های استخوان، BMD و کیفیت زندگی تاثیر می‌گذارند یا خیر، و اینکه در افراد مبتلا به CF عوارض جانبی ایجاد می‌کنند یا خیر. این یک نسخه به‌روز شده از مرور قبلی است.
تاریخ جست‌وجو
شواهد تا 5 می 2022 به‌روز است.
ویژگی‌های مطالعه
نه کارآزمایی را با مجموع 272 بزرگسال و 113 کودک (پنج تا 18 سال) وارد کردیم که شش ماه تا دو سال به طول انجامیدند. هشت کارآزمایی شامل 238 بزرگسال بدون پیوند ریه بودند؛ سه مورد از آنها بیس‌فسفونات‌ها را به صورت داخل وریدی به شرکت‌کنندگان دادند (یک کارآزمایی پامیدرونات (pamidronate) و دو کارآزمایی زولدرونات (zoledronate)) و پنج کارآزمایی از بیس‌فسفونات‌های خوراکی استفاده کردند (یکی ریزدرونات (risedronate) و چهار کارآزمایی آلندرونات (alendronate)). کارآزمایی‌ها بیس‌فسفونات‌ها را با دارونما (placebo) (دارویی بدون درمان فعال) یا کلسیم (با یا بدون افزودن ویتامین D) مقایسه کردند. یکی از این هشت کارآزمایی، که به مقایسه آلندرونات خوراکی با دارونما پرداخت، شامل 113 کودک نیز بود و نتایج آنها را جداگانه آنالیز کردیم. آخرین کارآزمایی که روی 34 بزرگسال تحت پیوند ریه انجام شد، پامیدرونات داخل وریدی را با عدم درمان با بیس‌فسفونات مقایسه کرد.
نتایج کلیدی
بیس‌فسفونات‌ها به‌طور هم‌سو و سازگار، BMD را در بزرگسالان در ناحیه لومبار ستون فقرات و مفصل ران افزایش می‌دهند. هم‌چنین BMD را در ناحیه لومبار ستون فقرات در کودکان بیشتر کردند. به نظر نمی‌رسد که درمان با بیس‌فسفونات‌ها باعث کاهش نرخ شکستگی (در ستون فقرات یا جاهای دیگر) یا مرگ‌ومیر در بزرگسالان یا کودکان شود. با این حال، این نتیجه ممکن است به دلیل کم بودن تعداد شرکت‌کنندگان و کوتاه بودن دوره کارآزمایی‌ها به دست آمده باشد. درد شدید استخوان و نشانه‌های شبه-آنفلوآنزا معمولا با بیس‌فسفونات‌های داخل وریدی مرتبط بودند، به خصوص در افرادی که از کورتیکواستروئیدها استفاده نمی‌کردند. انجام پژوهش‌های بیشتری برای ارزیابی تاثیر پیش از درمان با کورتیکواستروئیدها مورد نیاز است. برای تعیین اینکه درد استخوان با داروی زولدرونات قوی‌تر شایع‌تر است یا شدید (یا هر دو) و اینکه کورتیکواستروئیدها می‌توانند این عوارض جانبی را کاهش داده یا از بروز آنها پیشگیری کنند یا خیر، انجام کارآزمایی‌های بیشتری مورد نیاز است. کارآزمایی‌های بیشتر هم‌چنین باید عوارض جانبی گوارشی را در معده و دستگاه گوارش که با بیس‌فسفونات‌های خوراکی مرتبط هستند، ارزیابی کنند. انجام کارآزمایی‌هایی با تعداد بیشتری از شرکت‌کنندگان و با دوره پیگیری طولانی‌تر مورد نیاز است تا نشان دهند که چگونه بیس‌فسفونات‌ها بر نرخ شکستگی و بقا تاثیر می‌گذارند. کارآزمایی‌های بیشتری روی کودکان مبتلا به فیبروز سیستیک باید انجام شوند تا تاثیرات، مزایا و مضراتی را که این داروها ممکن است بر آنها داشته باشند، بهتر درک کنند.
بیس‌فسفونات‌ها در مقایسه با کنترل در افراد مبتلا به CF که پیوند ریه نداشتند
بزرگسالان
پنج کارآزمایی (142 شرکت‌کننده) هیچ تفاوتی را بین گروه‌های درمان یا کنترل در شکستگی‌های مهرهای یا غیر مهرهای جدید در 12 ماه گزارش نکردند، دو کارآزمایی (44 شرکت‌کننده) وقوع هیچ شکستگی را در 24 ماه گزارش ندادند. در 12 ماه، نتایج شش کارآزمایی (171 شرکت‌کننده) نشان داد که بیس‌فسفونات‌ها ممکن است BMD را در ناحیه لومبار ستون فقرات افزایش دهند و پنج کارآزمایی (155 شرکت‌کننده) تاثیر مشابهی را بر BMD مفصل ران یا استخوان فمور گزارش کردند. هیچ تفاوت بارزی در نمرات کیفیت زندگی (QoL) در 12 ماه وجود نداشت، اما بیس‌فسفونات‌ها احتمالا همانطور که در هفت کارآزمایی (206 شرکت‌کننده) گزارش شد، در 12 ماه منجر به درد استخوان بیشتری شدند.
کودکان
در 12 ماه تفاوتی را بین درمان و دارونما در شکستگی‌های جدید مهرهای یا غیر مهرهای پیدا نکردیم. بیس‌فسفونات‌ها ممکن است BMD را در ناحیه لومبار ستون فقرات در 12 ماه افزایش دهند. هیچ تفاوتی در درد استخوان یا عضله، تب یا عوارض جانبی گوارشی وجود نداشت. این کارآزمایی BMD را در مفصل ران/فمور اندازه‌گیری نکرد یا QoL را گزارش نداد.
بیس‌فسفونات‌ها در مقایسه با کنترل در افراد مبتلا به CF که پیوند ریه داشتند
این کارآزمایی فقط نتایج را در 24 ماه گزارش کرد. هیچ تفاوتی در تعداد شکستگی‌ها، چه مهرهای و چه غیر مهرهای وجود نداشت، اما BMD با درمان در ناحیه لومبار ستون فقرات و استخوان فمور افزایش یافت. هیچ شرکت‌کننده‌ای در هیچ گروهی درد استخوان یا تب را گزارش نکرد. این کارآزمایی QoL را اندازه‌گیری نکرد.
قطعیت شواهد
قطعیت شواهد مختلط بود و نگرانی‌هایی در رابطه با جنبه‌های مختلف سوگیری (bias) در همه کارآزمایی‌ها داشتیم. حداقل سه مورد از کارآزمایی‌ها تا حدودی توسط شرکت‌های داروسازی تامین مالی شدند. در یک کارآزمایی، افرادی که به اسکن استخوان نگاه کرده و آنها را گزارش کردند، ممکن بود متوجه شده باشند که کدام شرکت‌کنندگان تحت درمان با بیس‌فسفونات‌ها قرار داشتند؛ این موضوع ممکن است بر عینیت آنها تاثیر گذاشته باشد. دو کارآزمایی در مورد شکستگی‌ها گزارشی را ارائه نکردند، اما فکر نمی‌کنیم که این نتایج به‌طور قابل‌توجهی نتایج مرور را تغییر داده باشند.
بیس‌فسفونات‌های خوراکی و داخل وریدی ممکن است تراکم مواد معدنی استخوان را در افراد مبتلا به فیبروز سیستیک افزایش دهند، اما داده‌های کافی وجود ندارند که به ما بگویند درمان، وقوع شکستگی‌ها را کاهش می‌دهد یا خیر. درد شدید استخوانی و نشانه‌های شبه-آنفلوآنزا ممکن است با بیس‌فسفونات‌های داخل وریدی رخ دهند.
پیش از اینکه بتوان به نتیجه‌گیری‌های قطعی رسید، انجام کارآزمایی‌هایی در جمعیت‌های بزرگ‌تر، از جمله کودکان، و با مدت طولانی‌تر برای تعیین تاثیرات بر نرخ شکستگی و بقا مورد نیاز است. برای تعیین اینکه درد استخوان با زولدرونات قوی‌تر شایع‌تر است یا شدید (یا هر دو) و اینکه کورتیکواستروئیدها می‌توانند این عوارض جانبی را بهبود بخشند یا از آن پیشگیری کنند یا خیر، انجام کارآزمایی‌های بیشتری مورد نیاز است. کارآزمایی‌های آتی باید عوارض جانبی گوارشی مرتبط با بیس‌فسفونات‌های خوراکی را نیز ارزیابی کنند.
استئوپوروز (osteoporosis) اختلال در مواد معدنی استخوان است که در حدود یک-سوم از بزرگسالان مبتلا به فیبروز سیستیک (cystic fibrosis) رخ می‌دهد. بیس‌فسفونات‌ها (bisphosphonates) می‌توانند تراکم مواد معدنی استخوان (bone mineral density) را افزایش داده و خطر شکستگی‌های جدید را در زنان پس از یائسگی و افرادی که کورتیکواستروئیدهای خوراکی را طولانی‌مدت دریافت می‌کنند، کاهش دهند. این یک نسخه به‌روز شده از مروری است که قبلا منتشر شد.
ارزیابی تاثیرات بیس‌فسفونات‌ها بر فراوانی شکستگی‌ها، تراکم مواد معدنی استخوان، کیفیت زندگی، عوارض جانبی، خروج از کارآزمایی، و بقا در افراد مبتلا به فیبروز سیستیک.
در 5 می 2022 پایگاه ثبت منابع کارآزمایی‌های گروه فیبروز سیستیک و اختلالات ژنتیکی در کاکرین را جست‌وجو کردیم (از طریق جستوجوهای الکترونیکی در بانک اطلاعاتی و جستوجوهای دستی در مجلات و کتابچه‌های چکیده مقالات شناسایی شدند).
جستوجوهای بیشتر در PubMed؛ clinicaltrials.gov و WHO ICTRP (پلتفرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی) در 5 می 2022 انجام شد.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) با طول دوره حداقل شش ماه که به مطالعه نقش بیس‌فسفونات‌ها در درمان افراد مبتلا به فیبروز سیستیک پرداختند.
نویسندگان به‌طور مستقل از هم کارآزمایی‌ها را انتخاب کرده، داده‌ها را استخراج نموده، و خطر سوگیری (bias) را در مطالعات وارد شده ارزیابی کردند. برای به دست آوردن داده‌های ازدست‌رفته با محققین کارآزمایی تماس گرفته شد. قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) ارزیابی کردیم.
نه کارآزمایی را با مجموع 385 شرکت‌کننده (272 بزرگسال و 113 کودک (پنج تا 18 سال)) وارد کردیم. مدت زمان کارآزمایی‌ها از شش ماه تا دو سال متغیر بود. فقط دو مورد از مطالعات، دارای خطر پائین سوگیری در همه حوزه‌ها در نظر گرفته شدند.
بیس‌فسفونات‌ها در مقایسه با کنترل در افراد مبتلا به فیبروز سیستیک که پیوند ریه نداشتند
هفت کارآزمایی شامل فقط شرکت‌کنندگان بزرگسال بدون پیوند ریه، و یک کارآزمایی شامل بزرگسالان و کودکان بدون پیوند ریه بودند (در مجموع 238 بزرگسال و 113 کودک). بزرگسالان (n = 238) و کودکان (n = 113) را به‌طور جداگانه آنالیز کردیم.
بزرگسالان
سه کارآزمایی بیس‌فسفونات‌های داخل وریدی (یک کارآزمایی پامیدرونات (pamidronate) و دو کارآزمایی زولدرونات (zoledronate)) و پنج کارآزمایی بیس‌فسفونات‌های خوراکی (یک کارآزمایی رزیدرونات (risedronate) و چهار کارآزمایی آلندرونات (alendronate)) را ارزیابی کردند. بیس‌فسفونات‌ها با دارونما (placebo) یا کلسیم (با یا بدون افزودن ویتامین D) مقایسه شدند. داده‌ها تفاوتی را بین گروه‌های درمان یا کنترل در شکستگی‌های جدید مهرهای در 12 ماه نشان ندادند (نسبت شانس (OR): 0.22؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.02 تا 2.09؛ 5 کارآزمایی، 142 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، و دو کارآزمایی (44 شرکت‌کننده) هیچ شکستگی مهرهای را در 24 ماه گزارش نکردند. تفاوتی از لحاظ شکستگی‌های غیر مهرهای در 12 ماه وجود نداشت (OR: 2.11؛ 95% CI؛ 0.18 تا 25.35؛ 4 کارآزمایی، 95 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، و باز هم دو کارآزمایی (44 شرکت‌کننده) هیچ موردی را از شکستگی غیر مهرهای در 24 ماه گزارش نکردند. هیچ تفاوتی در کل شکستگی‌ها بین گروه‌ها در 12 ماه دیده نشد (OR: 0.57؛ 95% CI؛ 0.13 تا 2.50؛ 5 کارآزمایی، 142 شرکت‌کننده) و هیچ موردی از وقوع شکستگی در دو کارآزمایی (44 شرکت‌کننده) در 24 ماه گزارش نشد. در 12 ماه، بیس‌فسفونات‌ها ممکن است تراکم مواد معدنی استخوان را در ناحیه لومبار ستون فقرات (تفاوت میانگین (MD): 6.31؛ 95% CI؛ 5.39 تا 7.22؛ 6 کارآزمایی، 171 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین) و در مفصل ران یا فمور (MD: 4.41؛ 95% CI؛ 3.44 تا 5.37؛ 5 کارآزمایی، 155 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) افزایش دهند. هیچ تفاوت بارزی در نمرات کیفیت زندگی در 12 ماه وجود نداشت (1 کارآزمایی، 47 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)، اما بیس‌فسفونات‌ها احتمالا منجر به عوارض جانبی بیشتر (درد استخوانی) در 12 ماه شدند (OR: 8.49؛ 95% CI؛ 3.20 تا 22.56؛ 7 کارآزمایی، 206 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط).
کودکان
یک کارآزمایی تکی روی 113 کودک، آلندرونات خوراکی را با دارونما مقایسه کرد. سطح قطعیت تمام شواهد را پائین ارزیابی کردیم. در 12 ماه تفاوتی بین درمان و دارونما در شکستگی‌های مهرهای (OR: 0.32؛ 95% CI؛ 0.03 تا 3.13؛ 1 کارآزمایی، 113 شرکت‌کننده) و شکستگی‌های جدید غیر مهرهای (OR: 0.19؛ 95% CI؛ 0.01 تا 4.04؛ 1 کارآزمایی، 113 شرکت‌کننده) مشاهده نشد. هم‌چنین تفاوتی در کل شکستگی‌ها وجود نداشت (OR: 0.18؛ 95% CI؛ 0.02 تا 1.61؛ 1 کارآزمایی، 113 شرکت‌کننده). بیس‌فسفونات‌ها ممکن است تراکم مواد معدنی استخوان را در ناحیه لومبار ستون فقرات در 12 ماه افزایش دهند (MD: 14.50؛ 95% CI؛ 12.91 تا 16.09). تفاوتی در درد استخوان یا عضله (MD: 3.00؛ 95% CI؛ 0.12 تا 75.22)، تب (MD: 3.00؛ 95% CI؛ 0.12 تا 75.22) یا عوارض جانبی گوارشی (OR: 0.67؛ 95% CI؛ 0.20 تا 2.26) وجود نداشت. این کارآزمایی تراکم مواد معدنی استخوان را در مفصل ران/فمور اندازه‌گیری نکرد یا کیفیت زندگی را گزارش نداد.
بیس‌فسفونات‌ها در مقایسه با کنترل در افراد مبتلا به فیبروز سیستیک که پیوند ریه داشتند
یک کارآزمایی روی 34 بزرگسال که تحت پیوند ریه قرار گرفته بودند، پامیدرونات داخل وریدی را با عدم درمان با بیس‌فسفونات مقایسه کرد. در 12 ماه داده‌ای گزارش نشد، و داده‌های مربوط به 24 ماه را گزارش می‌کنیم (بر اساس رویکرد GRADE ارزیابی نشدند). تفاوتی در تعداد شکستگی‌ها، چه مهرهای و چه غیر مهرهای وجود نداشت. با این حال، تراکم مواد معدنی استخوان با درمان در ناحیه لومبار ستون فقرات (MD: 6.20؛ 95% CI؛ 4.28 تا 8.12) و استخوان فمور (MD: 7.90؛ 95% CI؛ 5.78 تا 10.02) افزایش یافت. هیچ شرکت‌کننده‌ای در هیچ گروهی درد استخوانی یا تب را گزارش نکرد. این کارآزمایی کیفیت زندگی را اندازه‌گیری نکرد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.