Bildgebendes Verfahren mit PET während der Chemotherapie zur Prognoseabschätzung bei Erwachsenen mit Hodgkin Lymphom

Fragestellung

Dieser Cochrane Review zielte darauf ab herauszufinden, ob das Resultat einer Positronen-Emissions-Tomographie (PET) während der Behandlung von Personen mit Hodgkin Lymphom (HL) dabei helfen kann, jene mit schlechter Prognose von jenen mit besserer Prognose zu unterscheiden, und auf das Überleben bezogene Endpunkte in beiden Gruppen vorherzusagen.

Hintergrund

Das Hodgkin Lymphom ist ein Krebs der das lymphatische System des Körpers beeinträchtigt. Es wird als relativ seltene Erkrankung angesehen (in den westlichen Ländern zwei bis drei Fälle pro 100.000 Menschen im Jahr), die unter jungen Erwachsenen um die 20 Jahre am meist verbreitetsten ist. Sie kann allerdings auch Kinder und ältere Menschen betreffen. Dank verbesserter Behandlungsoptionen können die meisten Menschen mit HL inzwischen geheilt werden. Es ist wichtig, dass Betroffene die Behandlung mit der größtmöglichen Wirksamkeit und der geringstmöglichen schädigenden Wirkung (Toxizität) erhalten. Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ist ein bildgebendes Verfahren zur Bewertung des Krankheitsstadiums einer Person und zur Überwachung der Tumoraktivität. Es wurde vermutet, dass PET während der Therapie (auch bezeichnet als Interim-PET, z.B. nach zwei Chemotherapie-Zyklen) jene Menschen, die gut auf die Therapie ansprechen von jenen unterscheiden kann, die nicht gut auf sie ansprechen. Falls dieses Review die prognostische Fähigkeit, zwischen diesen Gruppen zu unterscheiden und Überlebensendpunkte in jeder Gruppe vorherzusagen, aufzeigt, kann dies Klinikern helfen, eine informierte Entscheidung bezüglich des Behandlungspfades zur Verbesserung des langfristigen Ergebnisses und der Sicherheit für Menschen mit HL zu treffen.

Studienmerkmale

Wir schlossen 23 Studien ein, um den Zusammenhang zwischen dem Interim-PET Scan Resultat nach einem bis vier Chemotherapie-Zyklen und Überlebensendpunkten bei Menschen mit HL zu erforschen. Wir kontaktierten zehn Autoren von denen uns sechs relevante Informationen und/oder Daten zur Verfügung stellten.

Hauptergebnisse

In den meisten eingeschlossenen Studien erhielten die Teilnehmer entweder ABVD-Chemotherapie (N = 16 Studien) oder BEACOPP-Chemotherapie (N = 4 Studien) allein, mit oder ohne Strahlentherapie. Teilnehmende in 16 Studien erhielten das Interim-PET zusammen mit einer Computertomographie (CT) (PET-CT), welche eine höhere Genauigkeit darin besitzt, primäre oder sekundäre Krebserkrankungen zu erkennen, als nur ein PET-Scan alleine das könnte. In den anderen sieben Studien, wurde das PET allein durchgeführt. Die meisten Studien (N = 21) führten Interim-PET Scans nach zwei Chemotherapie-Zyklen (PET2) durch.

Acht Studien berichteten keine ausreichenden Daten zu unseren Endpunkten oder der Zielgruppe. Daher berichteten wir die Ergebnisse dieser Studien narrativ. Wir kombinierten einzelne Studienergebnisse in Meta-Analysen, um solide Evidenz für unsere Endpunkte, Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben zu liefern. Keine Studie erfasste PET-bedingte unerwünschte Ereignisse (Schäden).

Für Gesamtüberleben zeigen die kombinierten Ergebnisse aus neun Studien (N = 1802 Teilnehmer), dass möglicherweise ein großer Vorteil bezüglich des Gesamtüberlebens für Menschen mit einem negativen Interim-PET Scan gegenüber jenen mit positivem Interim-PET Scan besteht. Für progressionsfreies Überleben zeigen die kombinierten Ergebnisse aus 14 Studien (N = 2079 Teilnehmer), dass Interim-PET-negative Menschen möglicherweise einen Vorteil bezüglich progressionsfreiem Überleben gegenüber Interim-PET-positiven Menschen haben könnten. Wir sind uns bezüglich dieses Ergebnisses allerdings unsicher. Dies sind die unadjustierten Ergebnisse, bei denen PET als einziger prognostischer Faktor untersucht wurde.

Acht Studien berichteten die adjustierten Ergebnisse, wobei die unabhängige prognostische Fähigkeit von Interim-PET gegenüber anderen bestehenden prognostischen Faktoren (z.B. Krankheitsstadium, B-Symptome) bewertet wurde. Da die Studien keine identischen Sets an prognostischen Faktoren einschlossen, konnten wir keine einzelnen Studienergebnisse kombinieren. Dennoch zeigen ihre Ergebnisse eine mögliche unabhängige prognostische Fähigkeit von Interim-PET, um beide Endpunkte vorherzusagen.

Vertrauenswürdigkeit der Evidenz

Bezüglich der nicht-adjustierter Ergebnisse stuften wir die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz bezüglich Gesamtüberleben als ‚moderat‘ ein. Dies bedeutet, dass der wahre Effekt wahrscheinlich nahe am geschätzten Effekt liegt, obwohl die Möglichkeit besteht, dass sie sich stark voneinander unterscheiden. Für progressionsfreies Überleben stuften wir die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz als ‚sehr niedrig‘ ein, was bedeutet, dass wir wenig Vertrauen in die Effektschätzer haben und dass der wahre Effekt wahrscheinlich stark vom geschätzten Effekt abweicht.

Bezüglich der adjustierten Ergebnisse stuften wir die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz als ‚moderat‘ für Gesamtüberleben und ‚niedrig‘ für progressionsfreies Überleben ein.

Wie aktuell ist dieser Review?

Wir durchsuchten Datenbanken bis zum 2. April 2019 und ein Studienregister am 25. Januar 2019.

Schlussfolgerungen der Autoren: 

Dieses Review liefert Evidenz von moderater Vertrauenswürdigkeit, dass das Interim-PET Scan Resultat das Gesamtüberleben vorhersagen, sowie Evidenz von sehr niedriger Vertrauenswürdigkeit, dass das Interim-PET Scan Resultat progressionsfreies Überleben bei behandelten Personen mit HL vorhersagen kann. Diese Evidenz basiert größtenteils auf nicht-adjustierten Daten. Es sind mehr Studien erforderlich, um die adjustierte prognostische Fähigkeit von Interim-PET gegenüber anderen, bestehenden prognostischen Faktoren zu untersuchen.

Zum wissenschaftlichen Abstrakt
Hintergrund: 

Das Hodgkin Lymphom (HL) ist eine der häufigsten hämatologischen Erkrankungen bei jungen Erwachsenen. Mit Heilungsraten von 90% ist sie für die Mehrheit der Betroffenen heilbar geworden. Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ist ein bildgebendes Verfahren das verwendet wird, um die Stoffwechselaktivität, das Stadium sowie das Fortschreiten eines Tumors zu beobachten. Um zwischen jenen Personen mit HL mit schlechter Prognose und jenen mit besserer Prognose unterscheiden zu können, wurde das Interim-PET während Chemotherapie als prognostischer Faktor postuliert. Diese Unterscheidung ist wichtig, um eine informierte Entscheidungsfindung über den klinischen Behandlungspfad für Personen mit HL zu ermöglichen.

Zielsetzungen: 

Es sollte herausgefunden werden, ob bei bislang nicht behandelten Erwachsenen mit HL, die eine Erstlinientherapie erhalten, das Interim-PET Scan Resultat zwischen jenen mit schlechter und jenen mit besserer Prognose unterscheiden, und dabei das Überleben in jeder Gruppe vorhersagen kann.

Suchstrategie: 

Wir dursuchten MEDLINE, EMBASE, CENTRAL und Konferenzprotokolle bis April 2019. Ebenso durchsuchten wir ein Studienregister (ClinicalTrials.gov).

Auswahlkriterien: 

Wir schlossen retrospektive und prospektive Studien ein, die ein Interim-PET Scan bei mindestens zehn Personen mit HL (alle Stadien), die eine Erstlinientherapie erhielten, auswerteten. Interim-PET wurde als PET, das während der Therapie durchgeführt wird (nach einem, zwei, drei oder vier Behandlungszyklen), definiert. Die Nachbeobachtungsdauer betrug mindestens 12 Monate. Studien, die die Anpassung der Therapie aufgrund des Interim-PET Scan Resultats erlaubten, wurden ausgeschlossen.

Datensammlung und -analyse: 

Wir entwickelten ein Datenextraktionsformular, basierend auf der Checklist for Critical Appraisal and Data Extraction for Systematic Reviews of Prediction Modelling Studies (CHARMS). Zwei Teams, jeweils bestehend aus zwei Review-Autoren, führten unabhängig voneinander das Screening der Studien, die Extraktion relevanter Daten zum Gesamtüberleben (OS), progressionsfreiem Überleben (PFS) und PET-bedingte unerwünschte Ereignisse (AE), die Bewertung des Risiko für Bias gemäß des Quality in Prognosis Studies (QUIPS) Tools, sowie die Bewertung des Vertrauens in die Evidenz (gemäß GRADE), durch. Wir haben Autoren kontaktiert, um fehlende Daten und Informationen zu erhalten.

Hauptergebnisse: 

Unsere Literatursuche ergab 11.277 Ergebnisse. Insgesamt schlossen wir 23 Studien (in 99 Referenzen) mit 7.335 neu diagnostizierten Personen mit klassischem HL (alle Stadien) ein.

In 16 Studien erhielten die Teilnehmenden ein (interim) PET in Kombination mit einer Computertomographie (PET-CT), im Vergleich zu PET allein für Teilnehmende der anderen sieben Studien. Das standardmäßige Chemotherapieschema beinhaltete ABDV (16 Studien), verglichen mit BEACOPP oder anderen Schemata (sieben Studien). Die meisten Studien (N = 21) führten Interim-PET-Scans nach zwei Chemotherapie-Zyklen (PET2) durch. PET1, PET3 und PET4 wurden in einigen Studien allerdings auch berichtet. Für die Meta-Analysen verwendeten wir, falls verfügbar, Daten zu PET2, da wir Homogenität zwischen den Studien sicherstellen wollten. In den meisten Studien wurde das Interim-PET Scan Resultat gemäß der Deauville 5-Punkte-Skala bewertet (N = 12).

Acht Studien wurden aufgrund fehlender Informationen und/oder Daten nicht in die Meta-Analysen aufgenommen. Daher wurden ihre Ergebnisse narrativ berichtet. Für die verbleibenden Studien haben wir die nicht-adjustierten Hazard Ratios (HR) zusammengefasst. Der Zeitpunkt für die Endpunktmessung in den zusammengefassten Studien war nach zwei oder drei Jahren (die mediane Nachbeobachtungszeit lag zwischen 22 bis 65 Monaten).

Acht Studien untersuchten die unabhängige prognostische Fähigkeit von Interim-PET, unter Berücksichtigung anderer, bestehender prognostische Faktoren (z.B. Stadium der Erkrankung, B Symptome). Diese Ergebnisse wurden nicht zusammengefasst, da die multivariaten Analysen in jeder Studie für unterschiedliche Faktoren adjustiert haben.

Gesamtüberleben

Zwölf (von 23) Studien berichteten das Gesamtüberleben. Bei sechs von diesen wurde das Risiko für Bias für die ersten vier Domänen des QUIPS Tools (Studienteilnahme, Studienabbruch, Messung des prognostischen Faktors und Messung von Endpunkten) als niedrig eingestuft. Bei den anderen sechs Studien wurde das Risiko für Bias als unklar, moderat oder hoch in mindestens einer dieser vier Domänen eingestuft. Für die Domäne hinsichtlich Störvariablen wurde bei neun Studien das Risiko für Bias als hoch, und bei drei Studien als moderat eingestuft. Für die Domäne statistische Analyse und Berichterstattung wurde das Risiko für Bias bei acht Studien als niedrig, und bei vier Studien als hoch eingestuft.

Wir haben neun Studien mit 1.802 Teilnehmern zusammengefasst. Teilnehmende mit HL, die ein negatives Interim-PET Scan Resultat aufweisen, haben wahrscheinlich einen hohen Vorteil im Gesamtüberleben verglichen mit jenen, die ein positives Interim-PET Scan Resultat aufweisen (unadjustiertes HR 5,09, 95% KI 2,64 bis 9,81, I² = 44%, moderate Vertrauenswürdigkeit der Evidenz). In absoluten Werten bedeutet das, dass 900 von 1.000 Teilnehmenden mit negativem Interim-PET Resultat wahrscheinlich länger als drei Jahre überleben werden, verglichen mit 585 (95% KI 356 bis 757) von 1000 Teilnehmern mit positivem Resultat.

Adjustierte Ergebnisse aus zwei Studien zeigen ebenfalls eine unabhängige prognostische Fähigkeit des interim-PET Scan Resultats (moderate Vertrauenswürdigkeit der Evidenz).

Progressionsfreies Überleben

Progressionsfreies Überleben wurde von 21 Studien berichtet. Bei 11 von 21 Studien wurde das Risiko für Bias für die ersten vier Domänen des QUIPS Tools als niedrig eingestuft. Bei den übrigen wurde das Risiko für Bias als unklar, moderat oder hoch in mindestens einer dieser vier Domänen eingestuft. Für die Domäne hinsichtlich Störvariablen wurde bei elf Studien das Risiko für Bias als hoch, bei neun Studien als moderat und bei einer Studie als niedrig eingestuft. Für die Domäne statistische Analyse und Berichterstattung wurde das Risiko für Bias bei acht Studien als hoch, bei drei als moderat und bei neun als niedrig eingestuft.

Wir haben 14 Studien mit 2079 Teilnehmern zusammengefasst. Teilnehmende mit einem negativen Interim PET Scan Resultat haben möglicherweise einen Vorteil im progressionsfreien Überleben, verglichen mit jenen mit einem positiven Interim-PET Scan Resultat – die Evidenz ist allerdings sehr unsicher (unadjustiertes HR 4,90, 95% KI 3,47 bis 6,90, I2 = 45 %, sehr niedrige Vertrauenswürdigkeit der Evidenz). Dies bedeutet, dass 850 von 1.000 Teilnehmenden mit einem negativen interim-PET Scan Resultat länger als drei Jahre progressionsfrei sein könnten, verglichen mit 451 (95% KI 326 bis 569) von 1.000 Teilnehmern mit einem positiven Resultat.

Adjustierte Ergebnisse aus acht Studien weisen ebenfalls auf eine mögliche unabhängige prognostische Fähigkeit des interim-PET Scan Resultats (niedrige Vertrauenswürdigkeit der Evidenz) hin.

PET-bedingte unerwünschte Ereignisse

Keine Studie erfasste PET-bedingte unerwünschte Ereignisse.

Übersetzung: 

A. Wenzel, freigegeben durch Cochrane Deutschland.

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