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外用药物治疗流行性角膜结膜炎的获益与风险有哪些?

什么是流行性角膜结膜炎?
流行性角膜结膜炎是结膜的炎症,结膜是覆盖巩膜(眼睛的白色外层)和眼睑内部的膜,通常由一组称为腺病毒的常见病毒的特定菌株引起。这种感染很容易在家庭、医疗机构和社区中传播。在某些人身上,炎症会导致角膜(“浸润”)和结膜形成瘢痕,从而导致持续性不适与视力下降。

如何治疗?
治疗通常使用冷敷、人工泪液,有时使用类固醇。 

我们想知道什么? 
我们想知道现有的外用药物是否可以缓解症状或体征并预防并发症,以及患者对这些药物的耐受性是否良好。

我们做了什么
我们评价了患有流行性角膜结膜炎的儿童和成人的随机对照试验(一种将受试者随机分配到两个或两个以上治疗组之一的研究)。我们对这些研究结果进行总结,并根据研究规模和方法对证据质量进行评级。

我们发现了什么
我们发现了10项研究,涉及892名流行性角膜结膜炎患者(9至82岁);研究为期7天至18个月。与人工泪液相比,抗病毒药物似乎缩短了症状或体征的持续时间。仅使用聚维酮碘(povidone-iodine)可在治疗的前七日内引起更多疾病恢复。我们并未发现任何证据表明任何治疗比人工泪液更能有效预防角膜瘢痕。免疫抑制剂环孢菌素A在治疗角膜瘢痕方面并未比类固醇更有效。与类固醇相比,环孢菌素A和他克莫司滴眼液经常引起眼部不适,但并不会导致眼压升高。

证据的局限性是什么?
几乎所有纳入研究都存在研究方法上的缺陷,并且报告不佳。这些不足引起了我们对研究结果的担忧,并降低了我们对本系统综述所总结的所有证据的信心。 

证据的时效性如何?
证据更新截至2021年4月。

研究背景

大约80%的急性结膜炎病例是由病毒引起的。人类腺病毒占病毒性结膜炎病例的65%至90%,或占全球所有感染性角结膜炎病例的20%至75%。流行性角膜结膜炎(epidemic keratoconjunctivitis, EKC)是腺病毒性结膜炎的一个高度传染性亚群,在军事设施和医疗机构大规模爆发。其伴有严重的结膜炎症、水样分泌物和光敏感,并可导致角膜和结膜瘢痕等慢性并发症伴眼部不适和视力减退。由于对任何改变EKC临床病程的药物治疗的疗效缺乏共识,尚无标准治疗,因此许多临床医生只提供支持性治疗。

研究目的

评价外用药物疗法与安慰剂、阳性药物对照或无治疗相比治疗成年EKC患者的疗效和安全性。

检索策略

我们检索了Cochrane对照试验中心注册库(Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL)(包括Cochrane眼和视力试验注册库(the Cochrane Eyes and Vision Trials Register);2021年第4期)、Ovid MEDLINE、Ovid Embase、拉丁美洲和加勒比健康科学数据库(Latin American and Caribbean Health Sciences database, LILACS)、美国临床试验注册平台(Clinicaltrials.gov)、世界卫生组织国际临床试验注册平台(World Health Organization (WHO) International Clinical Trials Registry Platform, ICTRP),不限制语言和发表年份。检索日期截至2021年4月27日。

纳入排除标准

我们纳入了将抗菌剂、抗病毒剂或局部免疫调节疗法与安慰剂、阳性药物对照或不治疗进行比较的随机对照试验。

资料收集与分析

我们采用了标准的Cochrane方法学。

主要结果

我们确定了在亚洲、欧洲、中东和北非开展的10项研究,共有892名受试者接受了7天至6个月的治疗,并随访7天至1.5年。

研究特征和偏倚风险

在大多数研究中,受试者主要是男性(范围:44%-90%),年龄范围为9至82岁。有3项研究报告了有关试验注册的信息,但未发现已发表的研究方案。大多数试验的样本量小,涉及18~90名受试者;一项招募了350名受试者的试验除外。我们判断大多数研究的偏倚风险高或不清楚。

研究结果

我们纳入了10项研究,涉及892名EKC受试者,并在按含类固醇对照治疗或人工泪液分层的分析中评价了联合干预效果。共6项试验有助于比较局部干预(聚维酮碘[PVP-I]、曲氟尿苷、更昔洛韦、地塞米松加新霉素)与人工泪液(或生理盐水)。 来自2项比较曲氟尿苷或更昔洛韦与人工泪液试验的极低质量证据显示,在缩短EKC主要症状或体征的平均持续时间方面效果不一致。基于2项研究(409名受试者)的低质量证据表明,与接受人工泪液治疗的受试者相比,仅接受PVP-I治疗的受试者在治疗的第一周更常出现症状缓解(风险比(risk ratio, RR)为1.15,95%置信区间(confidence interval, CI) [1.07, 1.24])和体征缓解(RR=3.19, 95% CI [2.29, 4.45])。来自2项研究(77名受试者)的极低质量证据表明,与人工泪液相比,PVP-I或更昔洛韦在治疗后30天内可预防上皮下浸润(subepithelial infiltrates, SEI)的发生(RR=0.24, 95% CI [0.10, 0.56])。

有4项研究比较了局部干预(他克莫司、环孢素A[CsA]、曲氟尿苷、PVP-I+地塞米松)与局部类固醇,1项研究比较了氟米龙(fluorometholone, FML)联合聚乙烯醇碘(polyvinyl alcohol iodine, PVA-I)与FML联合左氧氟沙星。一项试验的证据表明,与仅接受地塞米松的患者相比,接受1.0% PVP-I联合0.1%地塞米松的患者在第7天症状缓解的人数更多(RR=9.00, 95% CI [1.23, 66.05];52只眼睛)。在2项试验中,与仅使用类固醇或类固醇联合左氧氟沙星相比,接受PVP-I或PVA-I联合类固醇治疗的患者在治疗后15天内发生SEI的人数更少(RR=0.08, 95% CI [0.01, 0.55];69只眼睛)。一项研究发现,CsA在治疗4周内消退SEI方面并不比类固醇更有效(RR=0.84, 95% CI [0.67, 1.06];N=88)。比较局部干预与类固醇试验的证据总体上质量极低。

不良反应

抗病毒或抗菌药物联合类固醇与人工泪液相比在滴注后眼部不适方面无差异(RR=9.23, 95% CI [0.61, 140.67];N=19)。与类固醇相比,CsA和他克莫司滴眼液可导致更多严重眼部不适病例,有时引起不耐受(RR=4.64, 95% CI [1.15, 18.71];2项研究;N=141)。与类固醇相比,他克莫司没有增加眼压升高的风险(RR=0.07, 95% CI [0, 1.13];1项研究;N=80),而与泪液替代品相比,曲氟尿苷没有额外的风险(RR=5.50, 95% CI [0.31, 96.49];1项研究;N=97)。总体而言,细菌双重感染很少见(每23名CsA使用者中有1名),并且与使用干预类固醇无关(RR=3.63, 95% CI [0.15, 84.98];N=51)。所有评价的证据质量均为低或极低。

作者结论

由于精确性不足和高偏倚风险,7项特定结局的证据质量为低或极低。与人工泪液相比,抗病毒药物可缩短症状或体征持续时间的证据尚无定论。低质量证据表明,与人工泪液相比,仅使用PVP-I可在7天内缓解体征和症状。PVP-I或PVA-I单独或联合类固醇使用,发生SEI的风险低于人工泪液或类固醇(极低质量证据)。目前可用的证据不足以确定任何评价的干预措施在病毒根除或病毒传播到起初未受影响的对侧眼睛方面是否比类固醇或人工泪液更有优势。本系统综述在未来更新中应提供来自样本量更大、纳入受试者体征和症状持续时间相似,以及使用经过验证的方法来评价短期和长期结局的试验的高质量证据。

翻译笔记

译者:杨心雨(北京中医药大学循证护理研究中心),审校:孟美琪(北京中医药大学循证护理研究中心),更新审校:宋英琼(北京中医药大学人文学院2022级翻译硕士),2024年1月3日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位,北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责,联系方式:tina000341@163.com

引用文献
Liu S-H, HawkinsBS, NgSM, RenM, LeslieL, HanG, KuoIC.Topical pharmacologic interventions versus placebo for epidemic keratoconjunctivitis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2022, Issue 3. Art. No.: CD013520. DOI: 10.1002/14651858.CD013520.pub2.

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