关键信息
• 一种被称为免疫检查点抑制剂 (immune checkpoint inhibitors, ICIs) 的免疫疗法利用人体的免疫系统对抗疾病，这种疗法在一些癌症治疗方面已显示出令人鼓舞的效果。
• 七项研究探讨了ICI抗程序性细胞死亡1（anti-PD-1）治疗成人GBM。其中六项显示无益处。一项小型试验显示OS和PFS有所改善，但证据具有不确定性。
• 需要更多探讨不同ICIs组合的高质量研究。
什么是胶质瘤?
胶质瘤 (Glioblastoma, GBM) 是成人中最常见的癌性脑瘤。GBM患者可能表现出不同的症狀，包括头疼、行为和性格的改变、癫痫发作或其他类似中风的症状。这可以在较长或较短的时间內发生。总生存期（从确诊或开始治疗到死亡的时间长度）约为16个月。
手术尽可能多的切除肿瘤是主要的治疗手段，然后进行化疗和放疗；然而，这些疗法不是很有效，因此需要替代疗法。免疫疗法（包括免疫检查点抑制剂（(immune checkpoint inhibitors, ICIs）和免疫检查点阻断剂（immune checkpoint blockers, ICBs）作为一种新治疗方法在治疗某些癌症方面已显示出有前景的结果，具有良好的反应率，进而提高了生存率。ICIs可以制止不必要的炎症反应和对正常组织的损害，充当“刹车器”以阻止身体的免疫应答。最近对GBM患者肿瘤组织的研究表明，它们具有与ICIs相互作用的受体。我们需要知道ICIs是否可以治疗GBM并提高患者的生存率。
我们想知道什么？
我们想知道两种ICI(抗程序性死亡受体-1（anti-PD-1）&抗程序性死亡配体-1（anti-PD-L1）)对成人GBM患者是否有效且安全。
我们想知道如何区分对特定类型治疗有反应的GBM患者和沒有反应的患者。鉴定可预测抗PD-1/PD-L1治疗反应的标志物將有助于确定哪些患者能从这种治疗中获益最大。
我们做了什么？
我们检索了那些探究ICIs（例如纳武利尤单抗和帕博利珠）对成人GBM患者效果的研究。我们对这些研究的结果进行了比较和总结，并根据研究方法、研究规模等因素对证据的可信度进行了评级。
我们发现了什么？
我们发现了从2019年到2023年的7项研究。这些研究共纳入了1953名新诊断（3项研究）和复发性（4项研究）GBM患者，探究了抗PD-1治疗的效果。每项试验都探究了不同的对比，以避免数据的混合。这些研究探究了以下七种对比。
• 纳武利尤单抗对比贝伐珠单抗
• 纳武利尤单抗联合高剂量贝伐珠单抗对比纳武利尤单抗联合低剂量贝伐珠单抗
• 帕博利珠联合贝伐珠单抗对比帕博利珠单药
• 肿瘤切除术前（新辅助）和术后（辅助）使用帕博利珠对比仅帕博利珠单药辅助治疗
• 纳武利尤单抗联合放疗对比替莫唑胺联合放疗
• 纳武利尤单抗联合替莫唑胺联合放疗对比替莫唑胺联合放疗
• 在老年人中，纳武利尤单抗联合替莫唑胺对比替莫唑胺单药
六项研究结果显示并没有总生存获益。一项研究结果提示：肿瘤切除术前和术后使用帕博利珠对比仅在术后使用该药可能改善总生存期，但证据具有不确定性。
六项研究结果显示：无进展生存期（一个人在癌症开始再生之前接受治疗的时间长度）没有任何获益。一项研究提示：在肿瘤切除术前和术后使用帕博利珠对比仅术后使用该药可能改善无进展生存期，但证据具有不确定性。
证据的局限性是什么？
我们对研究证据仅有极低到中等信心，因为研究方法有时不明确，因此可能不够充分。并且在六个试验中，结局评价者知道受试者已经接受了哪种治疗，这可能已经对研究结果造成了影响，需要高质量的研究来提高我们对这些发现的信心。
证据的时效性如何？
证据检索日期截止至：2024年3月8日
对于复发性GBM，单独使用纳武利尤单抗可能没有任何获益。根据低至极低质量证据，抗PD1联合贝伐珠单抗也可能无效。新辅助联合辅助帕博利珠单抗治疗可能会改善OS和PFS，但这仅基于一项小规模试验和极低质量证据。在新诊断的GBM中，对未甲基化GBM使用纳武利尤单抗联合放疗以及对甲基化GBM使用纳武利尤单抗联合放疗联合替莫唑胺治疗可能没有任何获益。对于老年受试者，辅助纳武利尤单抗治疗可能没有任何获益。
多形性胶质母细胞瘤(Glioblastoma multiforme, GBM)是最常见且最具有侵袭性的成人胶质瘤（中位生存期为16个月）。GBM的免疫抑制微环境限制了免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)的疗效。
系统综述旨在评价ICIs抗体抗程序性死亡受体-1(anti-programmed cell death 1, anti-PD-1) 和抗程序性死亡配体-1(anti-programmed cell death ligand 1, anti-PD-L1)治疗成人弥漫性胶质瘤患者的效果。
我们在2024年3月8日检索了CENTRAL, MEDLINE, Embase和临床试验注册平台。
我们纳入了随机对照临床试验(randomised controlled trials, RCTs)，这些试验对比了抗PD-1/PD-L1与安慰剂、单独使用其他疗法或联合其他ICIs治疗成人弥漫性胶质瘤的疗效。 主要结局是总生存期(overall survival, OS)、无进展生存期(progression-free survival, PFS)和严重不良事件(serious adverse events, SAE)。次要结局是总反应率(overall response rate, ORR)、生活质量(quality of life, QoL) 和不严重AEs。
我们采用了Cochrane的标准方法学步骤。
我们纳入了七项RCT，这些试验评价了复发性(N=4)和新确诊(N=3)4级胶质瘤受试者的抗PD-1治疗。该分析涉及1953名受试者；样品量从35到716不等。由于异质性和研究数量少，因此无法进行Meta分析。多数试验都存在高偏倚风险。
纳武利尤单抗对比贝伐珠单抗治疗复发性GBM患者（1项试验，369名受试者）
纳武利尤单抗可能没有增加OS（风险比（hazard ratio, HR）=1.04,95%置信区间(confidence interval, CI) [0.83,1.30]；增加了1.3%,95% CI[减少了6.30，增加了7.80]；369名受试者；中等质量证据）或 PFS（HR=1.97,95% CI[1.57,2.48]；增加了16.40%,95% CI[增加了12.40，增加了19.00]；369名受试者；中等质量证据）。SAE证据具有不确定性（危险比（risk ratio, RR）=1.20,95% CI[0.74,1.92]；347名受试者）。纳武利尤单抗可能没有增加ORR（RR=0.34,95% CI[0.18,0.63]；309名受试者；中等质量证据），但可能也没有增加不严重AEs(RR=1.03,95% CI[0.96,1.10]；347名受试者；低等质量证据）。
纳武利尤单抗联合贝伐珠单抗10mg/kg对比纳武利尤单抗联合贝伐珠单抗3mg/kg治疗复发性GBM患者（1项试验，90名受试者）
纳武利尤单抗联合贝伐珠单抗10mg/kg可能没有增加OS(HR=1.39,95% CI[0.86,2.25]；增加了9.90%,95% CI[减少了5.20，增加了18.80]；90名受试者；低等质量证据）。PFS（HR=1.23,95% CI[0.78,1.93]；增加了5.80%,95% CI[减少了8.20，增加了14.20]；90名受试者）和SAE（RR=1.19,95% CI[0.79,1.79]；90名受试者）证据具有不确定性。纳武利尤单抗可能没有增加不太严重AEs（RR=1.02,95% CI[0.96,1.09]；低等质量证据；90名受试者）。
帕博利珠联合贝伐珠单抗对比帕博利珠单独治疗复发性GBM患者（1项试验，80名受试者）
OS（HR=1.03,95% CI[0.65,1.63]；增加了0.30%,95% CI[减少了7.60，增加了2.90]；80名受试者），PFS（HR=0.97,95% CI[0.61,1.54: 减少了0.40%,95% CI[减少了9.20，增加了2.80]；80名受试者），SAE（RR=1.32,95% CI[0.75,2.42]；80名受试者）和ORR（RR=12.76,95% CI[0.77,210.27]；80名受试者）证据具有不确定性。帕博利珠联合贝伐珠单抗可能没有增加不太严重AEs（RR=1.04,95% CI[0.96,1.13]；80名受试者；低等质量证据）。
新辅助疗法（手术切除前）联合辅助疗法（手术切除后）帕博利珠单抗治疗对比仅辅助疗法帕博利珠治疗（1项试验，35名受试者）复发性GBM患者
OS（HR=0.39,95% CI[0.17,0.92]；减少了25.20%,95% CI[减少了37.10；减少了2.10]；35名受试者）,PFS(HR=0.43,95% CI[0.20,0.91]；减少了30.10%,95% CI[减少了52.20，减少了3.60]；35名受试者），和SAE（RR=1.00,95% CI[0.31,3.28]；32名受试者）证据具有不确定性。
纳武利尤单抗联合放疗对比替莫唑胺联合放疗治疗新确诊未甲基化GBM患者（1项试验，560名受试者）
纳武利尤单抗联合放疗可能不会增加OS（HR=1.31,95%CI[1.09,1.58个月]；增加了8.30%,95% CI[增加了2.80，增加了12.90]；560名受试者）和PFS（HR=1.38,95% CI[1.15,1.65个月]；增加了7.50%,95% CI[增加了3.60，增加了10.30]；560名受试者；中等质量证据）。SAE证据具有不确定性（RR=0.87,95% CI[0.65,1.18]；553名受试者）。它可能不会增加ORR（RR=1.08,95% CI[0.43,2.69]；560名受试者；低等质量证据），可能也不会增加不严重AEs（RR=1.00,95% CI[0.96,1.04]；560名受试者；中等质量证据）。QoL恶化时间的证据具有不确定性（HR=0.76,95% CI[0.59,0.99]；560名受试者）。
纳武利尤单抗联合替莫唑胺联合放疗对比安慰剂联合替莫唑胺联合放疗治疗新确诊未甲基化GBM患者（1项试验，716名受试者）
纳武利尤单抗联合替莫唑胺联合放疗可能不会增加OS（HR=1.10,95%CI[0.92,1.32]；增加了3.50,95% CI[减少了3.80，增加了9.60]；716名受试者）和PFS（HR=1.10,95% CI[0.92,1.32]；增加了3.00,95% CI[减少了3.50，增加了7.90]；716名受试者），而可能增加SAE（RR=2.91,95% CI[2.05,4.12]；709名受试者；中等质量证据）。它不会增加不太严重AEs（RR=1.02,95% CI[1.00,1.04]；709名受试者；高等质量证据）。
辅助纳武利尤单抗联合替莫唑胺对比替莫唑胺单独治疗老年GBM患者（1项试验，103名受试者）
纳武利尤单抗联合替莫唑胺可能不会增加OS（HR=0.85,95% CI[0.54,1.33]；减少了3.10,95% CI[减少了15.80，增加了3.60]；103名受试者；中等质量证据）和 PFS（HR=0.77,95% CI[0.49,1.19]；减少了5.40,95% CI[减少了19.10，增加了2.40]；103名受试者；中等质量证据）。SAE证据具有不确定性（RR=1.58,95% CI[0.88,2.81]；103名受试者）。QoL证据具有不确定性（结果仅以图形方式报告；103名受试者）。
译者：赵燕（自由译者），审校：王雪峰（北京中医药大学循证医学中心），2025年3月6日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位，北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责，联系方式：tina000341@163.com