甘露醇,一种吸入性药物,用于治疗囊性纤维化的肺部疾病

系统综述问题

我们综述了有关吸入甘露醇治疗囊性纤维化患者肺部疾病的效果的证据。

研究背景

囊性纤维化是一种影响外分泌腺(汗腺和其他腺体)的遗传性疾病。肺部感染会产生浓稠的粘液(痰),这会阻塞气道并引起更多的感染和反复的炎症。反过来,这将逐步损害肺部,并最终可能导致呼吸衰竭。有些药物可用于清除囊性纤维化患者的气道粘液,吸入性干粉甘露醇是一种可以改善其肺功能的新药物。与通过雾化器输送的既定药剂(如高渗生理盐水)相比,甘露醇的干粉制剂可能更方便、更容易使用。甘露醇可在澳大利亚和一些欧洲国家使用。这是本综述的最新的版本。

检索日期

证据截止至:2019年12月12日。

研究特征

本综述中纳入了六项研究(共有784名成人和儿童)。五项研究将标准剂量的甘露醇与对照组(极低剂量的甘露醇或一种不允许活性药物到达肺部的甘露醇)进行比较,第六项研究将甘露醇与雾化重组人脱氧核糖核酸酶(阿法链道酶)单独或一起使用进行比较。受试者可以继续使用阿法脱氧核糖核酸酶和其他标准疗法,但如果他们正在使用高渗盐水,则在六项研究的五项中排除。这些研究的治疗持续了12天到6个月。 五项研究为门诊患者提供治疗,在一项研究中,接受治疗的儿童由于肺部恶化(疾病发作)而住院。

主要结果

由于研究的设计、检查的治疗方法和环境(医院或门诊病人)的不同,很难将本综述中的研究证据结合起来。我们从药物制造商和一位研究作者那里获得了一些额外的信息以协助综述。

本综述发现低至极低质量证据表明,甘露醇治疗组与对照治疗组或在使用甘露醇治疗时使用或不使用额外的阿法链道酶,病人的生活质量都没有区别。在比较甘露醇和对照组的大型研究中,有中等质量证据表明某些肺功能指标得到了改善。在成人亚组中,以及在使用阿法链道酶和未使用阿法链道酶的人中也看到了有益的效果。咳嗽(包括咳血),气道收缩,咽部或喉部疼痛以及治疗后呕吐是两种治疗方法中最常报告的副作用,但没有证据表明使用甘露醇时这些副作用比对照治疗或使用阿法链道酶时发生得更多。

没有一项研究将甘露醇与雾化高渗盐水进行比较,因此我们无法评论哪种药剂更有利于气道清除。需要更多的研究来回答这个问题。

证据质量

根据测量的结果,我们判断本综述的证据质量为极低至中等质量。我们认为研究设计的方式不会影响结果。我们判断每个参加研究的人都有同等的机会进入任何一个治疗组,他们不会事先或在研究过程中知道自己接受的是哪种治疗。但是,退出研究的人数可能会影响到对结果的解释、有多少人被招募到研究中以及如何从所有可能被纳入的囊性纤维化患者中选择他们。

尽管这些问题中的某些问题在药物制造商(也是研究的赞助者)提供了一些额外信息后得到了解决。重要的是要意识到,在人们开始研究之前,他们参加了一个测试,看他们是否能耐受甘露醇,只有那些能耐受甘露醇治疗的人才能继续参与试验。这意味着研究结果仅适用于那些能够耐受甘露醇的囊性纤维化患者。

作者结论: 

有中等质量证据表明,与对照组相比,使用甘露醇治疗6个月与囊性纤维化患者的某些肺功能指标的改善有关。有低至极低质量证据表明,与对照组相比,服用甘露醇的受试者在生活质量方面没有差异。本综述提供了极低质量证据,表明甘露醇与单用阿法链道酶以及甘露醇加阿法链道酶相比,在肺功能和生活质量方面没有差异。

本综述的临床意义表明,甘露醇可以被考虑作为囊性纤维化的一种治疗方法;但还需要进一步的研究,以确定谁可能获益最多,以及这种获益是否能长期持续。此外,在考虑将其作为主流疗法之前,需要对其疗效与其他(既定的)粘液溶解疗法进行比较研究。

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研究背景: 

有些药剂被用来清除囊性纤维化患者气道中的分泌物。甘露醇能增加粘液的清除,但其确切的作用机制尚不清楚。与需要通过雾化器给药的既定制剂相比,甘露醇的干粉制剂可能更方便、更容易使用。吸入性干粉甘露醇治疗囊性纤维化的III期试验已经完成,目前在澳大利亚和欧洲的一些国家已经上市。这是对以前综述的更新。

研究目的: 

评估吸入性干粉甘露醇是否具有良好的耐受性,是否能改善囊性纤维化患者的生活质量和呼吸功能,以及哪些不良事件与该治疗有关。

检索策略: 

我们检索了Cochrane囊性纤维化和遗传性疾病组试验注册库,其中包括从综合电子数据库、手工检索的相关期刊和会议摘要中确定的参考文献。

最后一次检索的日期:2019年12月12日。

纳入标准: 

所有比较甘露醇与安慰剂、活性吸入性比较剂(例如高渗盐水或阿法链道酶)或不治疗的随机对照研究。

资料收集与分析: 

作者独立评估了纳入研究,进行了资料提取,并评估了纳入研究的偏倚风险。证据的质量是使用GRADE来评估的。

主要结果: 

六项研究(在36份独特的出版物中报告)共纳入了784名受试者。

纳入研究的治疗时间从12天到6个月不等,其中两项研究的开放标签治疗时间为6个月。五项研究将甘露醇与对照组(极低剂量的甘露醇或非吸入性甘露醇)进行了比较,最后一项研究将甘露醇与单用阿法链道酶以及甘露醇加阿法链道酶进行了比较。两项大型研究采用了类似的平行设计,提供了600名受试者的数据,可以在特定结局和时间点的数据可用的情况下进行合并。其余研究的样本量要小得多(从22到95不等),由于设计、干预措施和人群的差异,无法合并数据。

两项大型平行研究的合并证据被判定为低至中等质量,较小的研究被判定为低至极低质量。在所有研究中,都有一个初始测试来观察受试者是否能耐受甘露醇,只有那些能耐受该药物的受试者被随机分配;因此,该研究结果不适用于整个囊性纤维化人群。

尽管已发表的论文并未提供我们分析所需的所有数据,但药物制造商和其中一项研究的作者提供了额外的未发表的数据。

合并比较甘露醇和对照组的大型平行研究,在6个月以内(包括6个月),与对照组相比,甘露醇组的肺功能(第一秒用力呼气量)以毫升和预测百分比衡量,有显著改善(中等质量证据)。这些研究中,在成年人以及联用阿法链道酶者和非联用者中均观察到了有益的结果。在较小型的研究中,与非吸入性甘露醇组相比,甘露醇组的肺功能也有统计学意义上的改善;但是,我们判断该证据的质量为低至极低。

对于甘露醇和对照组的比较,我们发现除了治疗负担外,任何领域的健康相关生活质量都没有一致的差异,在两个设计相似的合并研究中,甘露醇在四个月内的治疗负担较轻;这一差异并未维持到第六个月时。应该注意的是,用于测量健康相关生活质量的工具并不是为评估粘液溶解剂而设计的,合并适合年龄的工具(如在某些纳入研究中所做的)可能是无效的,因此将结果被判定为低至极低质量,应谨慎解释。咳嗽、咯血、支气管痉挛,咽喉痛和咳嗽后呕吐是两个治疗组中最常报告的副作用。在可以比较不良事件发生率的地方,统计学上在甘露醇和对照组之间没有发现显著差异,尽管其中一些事件可能对囊性纤维化患者具有临床意义。

对于甘露醇与单用阿法链道酶以及与甘露醇加阿法链道酶的比较,来自28名受试者的为期12周的交叉研究的极低质量证据表明,在健康相关生活质量的记录领域或肺功能的测量方面没有统计学上的显著差异。咳嗽是单用甘露醇组最常见的副作用,但单用阿法链道酶组没有咳嗽发生,退出甘露醇加阿法链道酶组最常见的报告原因是肺部恶化。

就本综述的次要结局(肺部恶化、住院、症状、痰液微生物学)而言,纳入研究提供的证据更为有限。对于所有比较组,甘露醇和对照组治疗(包括阿法链道酶)之间均未观察到一致的统计学意义和临床意义上的差异。

翻译备注: 

译者:周琪(杭州师范大学),审校:靳英辉(武汉大学中南医院循证与转化医学中心)。2021年7月1日。

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