Manitol, un fármaco inhalado, para el tratamiento de la enfermedad pulmonar en la fibrosis quística

Pregunta de la revisión

Se revisó la evidencia acerca del efecto de inhalar manitol para tratar la enfermedad pulmonar en pacientes con fibrosis quística.

Antecedentes

La fibrosis quística es una enfermedad genética que afecta las glándulas exocrinas (glándulas del sudor y otras). Las infecciones pulmonares producen mucosidad espesa (flema) que puede bloquear las vías respiratorias y causar más infecciones e inflamaciones repetidas. A su vez, lesionan de forma progresiva los pulmones y con el tiempo pueden causar insuficiencia respiratoria. Hay varios fármacos que se utilizan para eliminar la mucosidad de las vías respiratorias de los pacientes con fibrosis quística y el manitol en polvo inhalado es un fármaco nuevo que puede mejorar la función pulmonar. La formulación en polvo del manitol puede ser más conveniente y más fácil de utilizar en comparación con los agentes establecidos que se administran mediante un nebulizador (p.ej., solución salina hipertónica). El manitol está disponible en Australia y en algunos países europeos. Esta es una versión actualizada de la revisión.

Fecha de la búsqueda

La evidencia está actualizada hasta: 12 de diciembre de 2019.

Características de los estudios

En esta revisión se incluyeron seis estudios (con un total de 784 adultos y niños). Tres de estos estudios compararon una dosis estándar de manitol con control (una dosis muy baja de manitol o una versión de manitol que no permitió que el fármaco activo llegara a los pulmones) y el cuarto estudio comparó manitol con desoxirribonucleasa humana recombinante nebulizada (dornasa alfa), sola y con manitol. Los participantes podían continuar el uso de la dornasa alfa y de otros tratamientos estándar, pero se excluyeron de cinco de los seis estudios si utilizaban solución salina hipertónica. El tratamiento en estos estudios duró de 12 días a seis meses. Cinco estudios proporcionaron los tratamientos a los pacientes de forma ambulatoria y en un estudio, los niños tratados estaban en el hospital debido a exacerbaciones pulmonares (intensificación de la enfermedad).

Resultados clave

Fue difícil combinar la evidencia de los estudios en esta revisión debido a las diferencias en los diseños, los tratamientos examinados y los contextos (hospitalarios o ambulatorios). Se obtuvo alguna información adicional del fabricante del fármaco y de un autor del estudio para ayudar a la revisión.

La revisión encontró evidencia de calidad baja a muy baja de que no hay diferencias entre el manitol y los tratamientos control o el manitol administrado con o sin dornasa alfa adicional en cuanto a la calidad de vida. Hubo evidencia de calidad moderada de mejoras en algunas medidas de la función pulmonar en los estudios más grandes que compararon manitol con control. También se observaron efectos beneficiosos en el subgrupo de adultos y en los que recibieron dornasa alfa o no. La tos (incluida la tos con sangre), la contracción de las vías respiratorias, el dolor en la faringe o la laringe y los vómitos posteriores al tratamiento fueron los efectos secundarios más frecuentes informados con ambos tratamientos, pero no hubo evidencia que indicara que esos efectos secundarios se produjeran más en el manitol que en los tratamientos control o en la dornasa alfa.

Ninguno de los estudios comparó manitol con solución salina hipertónica nebulizada, por lo que no fue posible hacer observaciones sobre qué agente es mejor para la depuración de las vías respiratorias. Se necesitan más estudios de investigación para responder a esta pregunta.

Calidad de la evidencia

La calidad de la evidencia de esta revisión se consideró muy baja a moderada, según el resultado medido. No se considera que la forma en que los estudios fueron diseñados haya afectado los resultados. Se consideró que todos los participantes tuvieron iguales probabilidades de estar en cualquiera de los grupos de tratamiento y no sabían con antelación o durante el estudio el tratamiento que recibían. Sin embargo, el número de pacientes que abandonaron los estudios podría afectar a la forma en que se interpretan los resultados, así como el número de pacientes que se reclutaron en los estudios y a la forma en que se seleccionaron entre todos los pacientes con fibrosis quística que se podrían haber incluido.

No obstante, algunos de estos problemas se resolvieron cuando el fabricante del fármaco (que también patrocinó los estudios) proporcionó alguna información adicional. Es importante tener en cuenta que antes de que los participantes comenzaran el estudio se les realizó una prueba para determinar si podían tolerar el manitol y solamente se incluyeron los que lo toleraron. Lo anterior significa que los resultados de los estudios solamente se aplican a los pacientes con fibrosis quística que pueden tolerar el manitol.

Conclusiones de los autores: 

Hay evidencia de calidad moderada que indica que el tratamiento con manitol durante un período de seis meses se asocia con una mejora en algunas medidas de función pulmonar en los pacientes con fibrosis quística en comparación con control. Hay evidencia de calidad baja a muy baja que indica que no hay diferencias en la calidad de vida de los participantes que tomaron manitol en comparación con control. Esta revisión proporciona evidencia de calidad muy baja que no indica diferencias en la función pulmonar o la calidad de vida al comparar el manitol con la dornasa alfa sola y con el manitol más la dornasa alfa.

Las implicaciones clínicas de esta revisión indican que el manitol se podría considerar un tratamiento de la fibrosis quística; pero se necesitan estudios de investigación adicionales para establecer quiénes se pueden beneficiar más y si este efecto beneficioso se mantiene a largo plazo. Además, es necesario realizar estudios que comparen su eficacia con otros tratamientos mucolíticos (establecidos) antes de que se pueda considerar para la práctica general.

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Antecedentes: 

Para eliminar las secreciones de las vías respiratorias de los pacientes con fibrosis quística se utilizan varios agentes. El manitol aumenta la depuración mucociliar, pero se desconoce su mecanismo exacto de acción. La formulación en polvo del manitol puede ser más conveniente y más fácil de utilizar en comparación con agentes establecidos que requieren la administración mediante un nebulizador. Se han completado ensayos de fase III de manitol en polvo inhalado para el tratamiento de la fibrosis quística, que ya está disponible en Australia y en algunos países de Europa. Ésta es una actualización de una revisión anterior.

Objetivos: 

Evaluar si el manitol en polvo inhalado se tolera bien, si mejora la calidad de vida y la función respiratoria en los pacientes con fibrosis quística y qué eventos adversos se asocian con el tratamiento.

Métodos de búsqueda: 

Se hicieron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Fibrosis Quística y Enfermedades Genéticas (Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group), que comprende referencias identificadas mediante búsquedas exhaustivas en bases de datos electrónicas, búsquedas manuales en revistas relevantes y en resúmenes de congresos.

Fecha de la última búsqueda: 12 de diciembre de 2019.

Criterios de selección: 

Todos los estudios controlados aleatorizados que compararon manitol con placebo, con comparadores inhalados activos (por ejemplo, solución salina hipertónica o dornasa alfa) o con ningún tratamiento.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores, de forma independiente, evaluaron los estudios para inclusión, extrajeron los datos y evaluaron el riesgo de sesgo de los estudios incluidos. La calidad de la evidencia se evaluó mediante GRADE.

Resultados principales: 

Se incluyeron seis estudios (informados en 36 publicaciones) con un total de 784 participantes.

La duración del tratamiento en los estudios incluidos varió de dos semanas a seis meses, con tratamiento abierto durante seis meses adicionales en dos de los estudios. Cinco estudios compararon el manitol con control (una dosis muy baja de manitol o manitol no respirable) y el estudio final comparó manitol con dornasa alfa sola y con manitol más dornasa alfa. Dos estudios grandes tuvieron un diseño paralelo similar y proporcionaron datos sobre 600 participantes, que se podían agrupar cuando se dispusiera de datos sobre un resultado y un punto temporal determinado. Los estudios restantes tuvieron tamaños de la muestra mucho más pequeños (que variaron entre 22 y 95) y los datos no se pudieron agrupar debido a las diferencias en el diseño, las intervenciones y la población.

La evidencia agrupada de los dos estudios paralelos grandes se consideró de calidad baja a moderada y la de los estudios más pequeños se consideró de calidad baja a muy baja. En todos los estudios se hizo una prueba inicial para ver si los participantes toleraban el manitol, y sólo se asignó al azar a los que podían tolerar el fármaco; por lo tanto, los resultados del estudio no son aplicables a la población de fibrosis quística en su conjunto.

Aunque los artículos publicados no proporcionaron todos los datos requeridos para el análisis, el fabricante del fármaco y el autor de uno de los estudios proporcionaron datos adicionales no publicados.

Al agrupar los grandes estudios paralelos que compararon manitol con control, hasta seis meses inclusive, la función pulmonar (volumen espiratorio forzado en un segundo) medida en ml como en el porcentaje previsto mejoró significativamente en el grupo de manitol en comparación con el grupo control (evidencia de calidad moderada). En estos estudios en adultos y en los estudios en los que los pacientes recibieron o no dornasa alfa concomitante se observaron resultados beneficiosos. En los estudios más pequeños, también se observaron mejoras estadísticamente significativas en la función pulmonar en los grupos de manitol en comparación con los grupos de manitol no respirable; sin embargo, se consideró que esta evidencia fue de calidad baja a muy baja.

En la comparación de manitol y control no se encontraron diferencias consistentes en la calidad de vida relacionada con la salud en ninguno de los dominios, excepto en la carga del tratamiento, que fue menor con el manitol hasta los cuatro meses en los dos estudios agrupados con un diseño similar; esta diferencia no se mantuvo a los seis meses. Cabe señalar que el instrumento utilizado para medir la calidad de vida relacionada con la salud no se diseñó para evaluar los mucolíticos y el agrupamiento de instrumentos apropiados para la edad (como se hizo en algunos de los estudios incluidos) puede no ser válido, por lo que se consideró que los resultados fueron de calidad baja a muy baja y se deberían interpretar con cautela. La tos, la hemoptisis, el broncoespasmo, el dolor faringolaríngeo y los vómitos posteriores a la tos fueron los efectos secundarios informados con más frecuencia en ambos grupos de tratamientos. Cuando fue posible comparar las tasas de eventos adversos, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de manitol y control; aunque algunos de estos eventos pueden tener relevancia clínica para los pacientes con FQ.

En cuanto a las comparaciones de manitol con dornasa alfa sola y con manitol más dornasa alfa, evidencia de calidad muy baja de un estudio cruzado de 12 semanas de duración con 28 participantes no mostró diferencias estadísticamente significativas en los dominios registrados de calidad de vida relacionada con la salud o en las medidas de la función pulmonar. La tos fue el efecto secundario más frecuente en el brazo de manitol solo, pero no hubo tos en el brazo de dornasa alfa sola, y el motivo de retiro informado con más frecuencia en el brazo de manitol más dornasa alfa fue las exacerbaciones pulmonares.

En cuanto a los resultados secundarios de la revisión (exacerbaciones pulmonares, hospitalizaciones, síntomas, microbiología del esputo), la evidencia proporcionada por los estudios incluidos fue más limitada. En todas las comparaciones no se observaron diferencias estadísticamente significativas ni clínicamente significativas entre el manitol y los tratamientos control (incluida la dornasa alfa).

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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