مانیتول، یک داروی استنشاقی، در درمان بیماری ریوی در فیبروز سیستیک

سوال مطالعه مروری

ما شواهد را در مورد تأثیر استنشاق مانیتول (mannitol) در درمان بیماری ریه در مبتلایان به فیبروز سیستیک بررسی کردیم.

پیشینه

فیبروز سیستیک نوعی اختلال ژنتیکی است که روی غدد اگزوکرین (غدد عرق و موارد دیگر) تأثیر می‌گذارد. عفونت‌های ریه، موکوس یا مخاط ضخیمی (خلط) را تولید می‌کنند که می‌توانند مسیرهای عبور هوا را مسدود کرده و باعث عفونت بیشتر و التهاب مکرر شوند. این مساله، به‌نوبه‌خود، به تدریج و به‌طور پیشرونده‌ای به ریه‌ها آسیب زده و در نهایت می‌تواند باعث نارسایی تنفسی شود. داروهای مختلفی وجود دارند که برای پاکسازی مخاط از مجاری هوایی مبتلایان به فیبروز سیستیک استفاده می‌شوند و پودر خشک استنشاقی مانیتول داروی جدیدی است که ممکن است عملکرد ریه بیماران را بهبود بخشد. فرمولاسیون پودر خشک مانیتول در مقایسه با عوامل تائید شده که توسط نبولایزر تجویز می‌شوند (مثلا سالین هیپرتونیک)، ممکن است برای استفاده، راحت‌تر و آسان‌تر باشد. مانیتول در استرالیا و برخی از کشورهای اروپایی موجود است. این یک نسخه به‌روزرسانی شده از مرور است.

تاریخ جست‌وجو

شواهد تا این تاریخ به‌روز هستند: 12 دسامبر 2019.

ویژگی‌های مطالعه

ما شش مطالعه (با مجموع 784 بزرگسال و کودک) را در این مرور وارد کردیم. پنج مطالعه به مقایسه دوز استاندارد مانیتول با کنترل (دوز بسیار کمی از مانیتول یا نسخه‌ای از مانیتول که اجازه نمی‌دهد داروی فعال به ریه‌ها برسد) و مطالعه ششم به مقایسه مانیتول با دزوکسی‌ریبونوکلئاز انسانی نوترکیب (دورناز آلفا (dornase alfa)) نبولایز شده، هم به تنهایی و هم در ترکیب با یکدیگر، پرداختند. شرکت‌کنندگان می‌توانستند استفاده از دورناز آلفا و دیگر روش‌های درمانی استاندارد را ادامه دهند، اما در صورت استفاده از سالین هیپرتونیک، از 5 مورد از شش مطالعه حذف شدند. درمان در این مطالعات از 12 روز تا شش ماه به طول انجامید. پنج مطالعه درمان را برای بیماران سرپایی انجام داده و در یک مطالعه، کودکان بستری در بیمارستان به دلیل تشدید حملات ریوی (شعله‌ور شدن بیماری)، تحت درمان قرار گرفتند.

نتایج کلیدی

به دلیل تفاوت‌های موجود در طراحی‌های مطالعات، درمان‌های مورد بررسی و شرایط (بیمارستان یا بیماران سرپایی)، ترکیب شواهد به دست آمده از مطالعات موجود در این مرور دشوار بود. برخی از اطلاعات اضافی برای کمک به مرور، از تولید کننده دارو و یک نویسنده مطالعه به دست آمد.

این مرور شواهدی را با کیفیت پایین تا بسیار پایین یافت که نشان دادند از نظر کیفیت زندگی هیچ تفاوتی بین درمان‌های مانیتول و کنترل یا مانیتول تجویز شده با یا بدون دورناز آلفای اضافی وجود ندارد. شواهدی با كيفيت متوسط در مورد پیشرفت‌هایی در بهبود برخی از معیارهای عملكرد ريه در طول مطالعات بزرگتری وجود داشت که مانیتول را با کنترل مقایسه کردند. اثرات سودمندی نیز در زیر گروه بزرگسالان و در هر دو گروه از افرادی که از داروی دورناز آلفا استفاده کردند و کسانی که تحت درمان با آن قرار نگرفتند، مشاهده شد. سرفه (از جمله سرفه همراه با بالا آوردن خون)، انقباض مجاری هوایی، درد در حلق (فارنکس) یا حنجره (لارنکس) و استفراغ پس از درمان شایع‌ترین عوارض جانبی گزارش شده در هر دو بازوی درمانی بودند، اما هیچ شواهدی وجود نداشت که نشان دهد این عوارض جانبی، بیشتر در گروه مانیتول رخ داد تا گروه درمانی کنترل یا دورناز آلفا.

هیچ یک از این مطالعات مانیتول را با سالین هیپرتونیک نبولایز شده مقایسه نکردند، بنابراین نمی‌توانیم در مورد اینکه کدام عامل برای پاکسازی مجاری هوایی بهتر است، اظهارنظر کنیم. برای پاسخ به این سوال انجام تحقیقات بیشتری لازم است.

کیفیت شواهد

ما کیفیت شواهد به دست آمده را از این مرور، بسته به پیامد اندازه‌گیری شده، از بسیار پایین تا متوسط ارزیابی کردیم. ما فکر نمی‌کنیم که نحوه طراحی مطالعات نتایج را تحت تأثیر قرار داده باشند. ما اینطور در نظر گرفتیم که که هر شرکت‌کننده شانس برابری برای حضور در هر یک از گروه‌های درمانی داشته و از قبل یا در طول مطالعه نمی‌دانستند که کدام یک از درمان‌ها را دریافت کرده‌اند. با این وجود، تعداد افرادی که از مطالعات خارج شدند، همچنین تعداد افراد مورد مطالعه و چگونگی انتخاب آنها از میان کلیه افراد مبتلا به فیبروز سیستیک که می‌توانستند وارد مطالعه شوند، ممکن است بر نحوه تفسیر نتایج تأثیر بگذارند.

هر چند، زمانی که سازنده دارو (که او نیز از مطالعات حمایت می‌کرد)، اطلاعات اضافی را ارائه کرد، برخی از این مسائل حل شدند. این مهم است که بدانیم قبل از اینکه افراد مطالعه را شروع کنند، از آنها تستی به عمل آید تا مشخص شود که می‌توانند مانیتول را تحمل کنند یا خیر و فقط کسانی وارد مطالعه شوند که قادر به ادامه آن باشند. این بدان معناست که نتایج مطالعات فقط برای آن دسته از افراد مبتلا به فیبروز سیستیک کاربرد دارند که می‌توانند مانیتول را تحمل کنند.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: 

شواهدی با کیفیت متوسط وجود دارد که نشان می‌دهد درمان با مانیتول در طول یک دوره شش ماهه، با بهبود برخی معیارهای عملکرد ریه در افراد مبتلا به فیبروز سیستیک در مقایسه با کنترل همراه است. شواهدی با کیفیت پایین تا بسیار پایین وجود دارد که نشان می‌دهد هیچ تفاوتی در کیفیت زندگی شرکت‌کنندگان تحت درمان با مانیتول در مقایسه با کنترل، وجود ندارد. این مرور شواهدی را با کیفیت بسیار پائین نشان می‌دهد که هیچ تفاوتی در عملکرد ریه یا کیفیت زندگی در مقایسه مانیتول با دورناز آلفا به تنهایی و با مانیتول به همراه دورناز آلفا وجود ندارد.

کاربردهای بالینی این مرور پیشنهاد می‌کند که مانیتول می‌تواند به عنوان درمانی در فیبروز سیستیک در نظر گرفته شود؛ اما تحقیقات بیشتری لازم است تا مشخص شود چه کسی بیشترین نفع را از آن می‌برد و اینکه این سود در طولانی‌مدت پایدار است یا خیر. علاوه بر این، پیش از آنکه مانیتول در طبابت بالینی به کار گرفته شود، مطالعات مربوط به مقایسه اثربخشی آن در برابر سایر روش‌های درمانی موکولیتیک (اثبات شده) باید انجام شوند.

خلاصه کامل را بخوانید...
پیشینه: 

عوامل دارویی متعددی برای پاک کردن ترشحات از مجاری هوایی مبتلایان به فیبروز سیستیک استفاده می‌شوند. مانیتول پاکسازی موکوسیلیاری را افزایش می‌دهد، اما مکانیسم دقیق عملکرد آن ناشناخته است. فرمولاسیون پودر خشک مانیتول در مقایسه با عوامل تائید شده شده که توسط نبولایزر تجویز می‌شوند، ممکن است برای استفاده، راحت‌تر و آسان‌تر باشد. کارآزمایی‌های فاز III پودر خشک استنشاقی مانیتول برای درمان فیبروز سیستیک به پایان رسیده و هم اکنون در استرالیا و برخی از کشورهای اروپایی در دسترس قرار دارد. این یک به‌روزرسانی از یک مرور کاکرین است که قبلا منتشر شده است.

اهداف: 

ارزیابی اینکه آیا پودر خشک استنشاقی مانیتول به خوبی تحمل می‌شود، آیا کیفیت زندگی و عملکرد تنفسی را در افراد مبتلا به فیبروز سیستیک بهبود می‌بخشد یا اینکه چه عوارض جانبی با درمان همراه است.

روش‌های جست‌وجو: 

ما پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه فیبروز کیستیک و اختلالات ژنتیکی در کاکرین را جست‌وجو کردیم که شامل منابع شناسایی‌شده از طریق جست‌وجوهای جامع در پایگاه‌های اطلاعاتی الکترونیکی، جست‌وجوهای دستی در مجلات مربوطه، کتاب‌های چکیده و مجموعه مقالات کنفرانس‌ها است.

تاریخ آخرین جست‌وجو: 12 دسامبر 2019.

معیارهای انتخاب: 

تمام مطالعات تصادفی‌سازی و کنترل شده که به مقایسه مانیتول با دارونما (placebo)، مقایسه کننده‌های استنشاقی فعال (به عنوان مثال، سالین هیپرتونیک یا دورناز آلفا) یا عدم درمان پرداختند.

گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: 

نویسندگان به‌طور مستقل از هم مطالعات را برای ورود ارزیابی کردند، داده‌‌ها را استخراج کرده و خطر سوگیری (bias) را در مطالعات وارد شده ارزیابی کردند. کیفیت شواهد با استفاده از GRADE ارزیابی شد.

نتایج اصلی: 

شش مطالعه (گزارش شده در 36 مقاله تکی) با 784 شرکت‌کننده وارد شدند.

مدت زمان درمان در مطالعات وارد شده، از 12 روز تا شش ماه متغیر بود، با درمان برچسب باز به مدت شش ماه بیشتر در دو مطالعه. پنج مطالعه مانیتول را با کنترل (دوز بسیار کمی از مانیتول یا مانیتول غیرقابل تنفس) مقایسه کرده و مطالعه نهایی به مقایسه مانیتول با دورناز آلفا به تنهایی و مانیتول به اضافه دورناز آلفا پرداخت. دو مطالعه بزرگ از یک طراحی موازی مشابه برخوردار بوده و داده‌ها را برای 600 شرکت‌کننده ارائه کردند، که می‌توانست در جایی که داده‌ها برای یک پیامد و نقطه زمانی خاص در دسترس بودند، تجمیع شوند. مطالعات باقیمانده حجم نمونه‌های بسیار کمتری داشتند (از 22 تا 95) و به دلیل تفاوت‌ها در طراحی مطالعه، مداخلات و جمعیت، داده‌ها قابل تجمیع نبودند.

شواهد تجمعی از دو مطالعه موازی بزرگ، كیفیت پایین تا متوسطی داشته و شواهد به دست آمده از مطالعات كوچكتر به نظر می‌رسید كه از كیفیت پائین تا بسیار پائینی برخوردار بودند. در تمام مطالعات، آزمایش اولیه‌ای وجود داشت تا مشخص شود که شرکت‌کنندگان قادر به تحمل مانیتول بودند یا خیر، فقط کسانی که می‌توانستند دارو را تحمل کنند، تصادفی‌سازی شدند؛بنابراین، نتایج مطالعه برای کل جمعیت مبتلا به فیبروز سیستیک کاربرد ندارند.

در حالی که مقالات منتشر شده تمام داده‌های مورد نیاز را برای تجزیه‌و‌تحلیل ما ارائه نمی‌دهند، داده‌های منتشر نشده اضافی توسط سازنده دارو و نویسنده یکی از مطالعات ارائه شد.

تجمیع مطالعات موازی بزرگ که به مقایسه مانیتول با کنترل، تا شش ماه و شامل 6 ماه پرداختند، نشان دادند که عملکرد ریه (حجم اجباری بازدمی در یک ثانیه)، اندازه‌گیری شده به هر دو صورت میلی‌لیتر و درصد پیش‌بینی شده، در گروه مانیتول نسبت به گروه کنترل به‌طور قابل توجهی بهبود یافت (شواهد با کیفیت متوسط). در این مطالعات نتایج مفیدی در بزرگسالان و در هر دو گروه مصرف کننده همزمان دورناز آلفا و کسانی که از آن استفاده نکردند، مشاهده شد. در مطالعات کوچکتر نیز پیشرفت‌های معنی‌داری از نظر آماری در عملکرد ریه در گروه مانیتول در مقایسه با گروه‌های مانیتول غیرقابل تنفس مشاهده شد. با این حال، این شواهد از کیفیت پایین تا بسیار پایینی برخوردار بودند.

برای مقایسه‌های مانیتول و کنترل، ما تفاوت‌های پایداری را در کیفیت زندگی مرتبط با سلامت در هیچ یک از حوزه‌ها به جز بار (burden) درمان پیدا نکردیم، که برای مانیتول تا چهار ماه، در دو مطالعه تجمیع شده با طراحی مشابه، کمتر بود؛ این اختلاف در شش ماه باقی نماند. لازم به ذکر است که ابزار مورد استفاده برای سنجش کیفیت زندگی مرتبط با سلامت، که برای ارزیابی موکولیتیک‌ها و ادغام ابزارهای مناسب سن (همانطور که در برخی از مطالعات وارد شده انجام شد) طراحی نشده بود، ممکن است معتبر نباشد، بنابراین نتایج با کیفیت پایین تا بسیار پایین داوری شدند و باید با احتیاط تفسیر شوند. سرفه، هموپتیزی، برونکواسپاسم، درد فارنگولارنژیال و استفراغ پس از سرفه، شایع‌ترین عوارض جانبی در هر دو گروه درمانی بودند. در جایی که میزان عوارض جانبی با هم قابل مقایسه بودند، از نظر آماری تفاوت معنی‌داری بین مانیتول و گروه کنترل مشاهده نشد؛ اگرچه برخی از این حوادث ممکن است ارتباط بالینی برای افراد مبتلا به CF داشته باشند.

برای مقایسه‌های مانیتول با دورناز آلفا به تنهایی و مانیتول به علاوه دورناز آلفا، شواهدی با کیفیت بسیار پایین از یک مطالعه متقاطع 12 هفته‌ای با 28 شرکت‌کننده به دست آمد که هیچ تفاوت آماری معنی‌داری را در حوزه‌های ثبت شده کیفیت زندگی مرتبط با سلامت یا معیارهای عملکرد ریه نشان ندادند. سرفه شایع‌ترین عارضه جانبی در بازوی مانیتول به تنهایی بود اما هیچ موردی از وقوع سرفه در بازوی دورناز آلفا به تنهایی وجود نداشت و شایع‌ترین دلیل خروج از بازوی مانیتول به علاوه دورناز آلفا، تشدید حملات ریوی گزارش شد.

از نظر پیامدهای ثانویه مرور (تشدید حملات ریوی، بستری در بیمارستان، علائم، میکروبیولوژی خلط)، شواهد ارائه شده توسط مطالعات وارد شده، محدودتر بودند. برای همه مقایسه‌ها، هیچ تفاوتی معنی‌دار آماری پایداری و تفاوت بالینی قابل‌توجهی بین درمان‌های مانیتول و کنترل (از جمله دورناز آلفا) مشاهده نشد.

یادداشت‌های ترجمه: 

این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.

Tools
Information
Share/Save