儿童癌症治疗后的肝脏不良反应

综述问题

我们综述了儿童癌症治疗肝脏不良反应风险影响的证据。

研究背景

在过去的几十年里,儿童癌症治疗的进步大大提高了儿童存活率。遗憾的是,预后的改善在后期也伴随着相关并发症。儿童癌症治疗的副作用之一就是对肝脏的损害。肝脏不良反应常见于治疗期间和治疗后不久。然而,对于治疗多年后肝脏产生不良影响的证据仍然没有定论。儿童癌症治疗对肝脏的不良影响通常是亚临床的(无症状)。如果出现肝病症状,患者可能会出现疲劳、黄疸、恶心、体重减轻和腹痛等症状。未来治疗和后续政策的制定应以高质量的证据为基础,证明肝脏发生不良反应的风险及相关风险因素。

研究特征

证据检索截至2018年1月。

我们找到了33项有关儿童癌症治疗后的肝脏副作用的队列研究。共有7876例儿童癌症患者接受了不同类型的治疗,尤其是化疗、放疗和骨髓移植。研究报告的平均随访时间从治疗结束后两年到原发性癌症诊断后25年不等。

主要结果

通过测定血液中的肝酶,我们发现1%到53%的儿童癌症存活者在接受癌症治疗后出现了肝脏不良反应。对肝脏放疗会增加肝脏后期不良反应的风险。此外,白消安、硫鸟嘌呤或肝脏手术也可能增加风险。患慢性病毒性肝炎、代谢综合征,体重指数较高、酒精摄入量较高,使用他汀类药物的患者,非西班牙裔白人、癌症确诊较长时间以及癌症确诊时年龄较大的患者,其肝脏不良反应的风险似乎更高。

证据质量

所有研究均存在证据质量问题。

结论: 

在结局定义充分的研究中,肝后期不良反应的发生率从1%到53%不等。有证据表明,肝脏放射治疗、较高的体重指数、慢性病毒性肝炎以及较长的随访时间或随访时年龄较大都会增加肝后期不良反应的风险。此外,有证据可能表明,白消安、硫鸟嘌呤、肝脏手术、较高的酒精摄入量(每周14个单位)、代谢综合征、使用他汀类药物、非西班牙裔白人以及癌症诊断时年龄偏大等因素会增加肝后期不良反应的风险。未来需要高质量的研究来评估儿童癌症抗肿瘤治疗后不同治疗剂量、时间趋势和相关风险因素的效果。

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背景: 

对儿童癌症有了更有效的治疗大大提高了患者存活率。遗憾的是,预后的改善在后期也伴随着相关并发症。肝脏并发症常见于治疗期间和治疗后不久。然而在很大程度上,对儿童癌症长期存活者的肝后期不良反应风险尚属未知。为了给未来癌症治疗和后续政策的决策提供有根据的信息,了解肝后期不良反应的风险及其相关风险因素十分重要。本综述是对之前发表的Cochrane综述的更新。

目的: 

评估儿童癌症抗肿瘤治疗(即化疗、涉及肝脏的放疗、涉及肝脏的手术和BMT)和肝脏后期不良反应之间关系的现存所有证据。

检索策略: 

我们检索了Cochrane对照试验中心注册库(Conchrane Central Register of Controlled Trials (Cochrane图书馆,第1期,2018年)),MEDLINE(1966年至2018年1月),EMBASE(1980年至2018年1月)。此外,我们还筛选了相关研究的参考文献,检索了国际儿科肿瘤协会(SIOP)(2005-2007)和美国儿科血液病学和肿瘤学协会(ASPHO)的会议议程。

纳入标准: 

所有研究,除个案报告、个案系列和涉及10名以下患者的研究,都调查了儿童癌症(诊断时年龄在18周岁或以下)抗肿瘤治疗与肝后期不良反应(治疗结束后一年或更长时间)之间的关系。

资料的收集与分析: 

两位综述作者独立进行了研究筛选和偏倚风险评价。偏倚风险”评价基于早期观察性研究清单。对于原始版本的综述,两位综述作者分别进行了数据提取。对综述的此次更新,一位综述作者负责数据提取,而另一位综述作者对数据进行核查。

主要结果: 

此次更新新增13项新研究。总共纳入了33项调查不同类型儿童癌症(包括血液和实体瘤)在抗肿瘤治疗(尤其是化疗和放疗)后的肝后期不良反应的队列研究,共涉及7876名受试者。所有研究都存在方法学局限。肝后期不良反应的发生率(均由生化方式确定)差异很大,在0%至84.2%之间。有8项研究以丙氨酸转氨酶(ALT)高于正常值上限(表明肝细胞受损)作为肝后期不良反应结局的定义。在这一小组中,肝后期不良反应的发生率从5.8%到52.8%不等,在报告了中位随访时间的研究中,自癌症诊断开始的中位随访时间从3年到23年不等。有5项研究采用更严格的筛选流程,将(肝后期不良反应)结局定义为ALT超过正常值上限两倍以上,发病率为0.9%至44.8%。有1项研究调查了胆道损伤,以谷氨酰转移酶(γGT)超过正常值上限和超过正常上限两倍为参照,发病率分别为5.3%和0.9%。有3项研究调查了胆道功能紊乱,以胆红素高于正常值上限为参照,报告的发病率从0%到8.7%不等。2项研究表明,在多变量分析中,接受肝脏放射治疗(尤其大比例肝脏放射治疗之后)、较高的BMI(身体质量指数)、较长的随访时间或诊断时年龄较高等因素都增加了肝细胞损伤的风险。此外,多变量分析还表明,白消安、硫鸟嘌呤、肝脏手术、慢性丙型肝炎、代谢综合征、使用他汀类药物、非西班牙裔白人以及较高的酒精摄入量(>14单位/每周)会提高肝细胞受损风险。6项单变量分析显示,慢性病毒性肝炎也会增加肝细胞受损风险。此外,有1项研究表明,在多变量分析中,接受肝脏放疗、较高的BMI、较高的酒精摄入量((>14单位/每周)、较长的随访时间和较高的癌症诊断年龄会增加胆道受损风险。

翻译备注: 

译者:肖琳、黄晓慧(江西财经大学外国语学院),审校:鲁春丽,北京中医药大学循证医学中心。2019年。

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