Mensagens-chave
- Em comparação com nenhum tratamento ou um medicamento placebo (inativo), as metilxantinas provavelmente levam a menos episódios de apneia (pausas na respiração), provavelmente reduzem a necessidade de aparelhos de respiração e reduzem a ocorrência de lesão pulmonar em bebês prematuros.
- As metilxantinas provavelmente fazem pouca ou nenhuma diferença no risco de bebês prematuros morrerem antes de receberem alta do hospital.
Houve pouca evidência sobre os efeitos colaterais das metilxantinas.
- Mais pesquisas são necessárias sobre os efeitos a longo prazo desses medicamentos.
O que é apneia da prematuridade?
Apneia da prematuridade é quando
bebês nascidos muito cedo (prematuros) param de respirar por pelo menos 20 segundos durante o sono. Mais da metade de todos os bebês prematuros têm apneia.
Episódios de apneia podem resultar em baixa frequência cardíaca e baixo nível de oxigênio no sangue, levando à necessidade de suporte com respirador artificial (ventilação mecânica). Bebês prematuros, especialmente aqueles nascidos antes de 28 semanas no útero (gestação), têm maior risco de morrer ou ter doenças pulmonares, dificuldades intelectuais, cegueira ou surdez do que bebês nascidos na data prevista para o parto ou próximos a ela.
Como é tratada a apneia em bebês prematuros?
É comumente tratada com metilxantinas – substâncias encontradas no chá, café e chocolate. Três tipos de metilxantinas são cafeína, aminofilina e teofilina. Eles agem como estimulantes leves para acelerar os sistemas do corpo e facilitar a respiração. Os médicos administram metilxantinas aos bebês por três razões principais: (1) para prevenir episódios de apneia; (2) para tratar/reduzir episódios de apneia e, assim, evitar que o bebê precise usar aparelhos de respiração (ventilação mecânica); e (3) para aumentar as chances de que os bebês que já estão usando aparelhos de respiração consigam ser “desmamados” desses aparelhos (extubação) e voltem a respirar sozinhos. Em todos os casos, o objetivo é minimizar as chances dos bebês desenvolverem os problemas descritos acima.
O que se buscou descobrir?
Queríamos descobrir se a administração de metilxantinas a bebês prematuros por qualquer um dos motivos descritos acima reduz os episódios de apneia e o risco de morte e melhora o desenvolvimento a longo prazo destes bebês.
O que nós fizemos?
Buscamos estudos que administraram metilxantinas a recém-nascidos prematuros com risco de apneia da prematuridade ou com ela. Comparamos e resumimos os resultados destes estudos, classificando nossa confiança nas evidências com base em critérios como os métodos utilizados e o tamanho das amostras.
O que encontramos?
Encontramos 18 estudos em que participaram 2.705 bebês prematuros com ou em risco de apneia. O maior e mais longo estudo incluiu 2.006 bebês de 9 países ao longo de 5 anos, o qual relatou os desfechos de alguns dos bebês até eles se tornarem adolescentes. Os 17 estudos restantes foram muito menores, variando de 18 a 86 bebês; esses estudos foram conduzidos nos EUA (6 estudos), Reino Unido (3 estudos), Canadá, Irã (2 estudos em cada país), Austrália, França, Espanha e Suíça (1 estudo em cada país). A maioria desses estudos concentrou-se em desfechos imediatos e de curto prazo e não analisou o desenvolvimento dos bebês a longo prazo. Dos 18 estudos, 14 foram conduzidos nas décadas de 1980 e 1990.
O uso de metilxantina nos estudos variou: 6 estudos exploraram a prevenção da apneia; 5 estudos exploraram o tratamento da apneia; 6 estudos investigaram a metilxantina para desmame de respiradores (extubação); e 1 estudo (o maior) investigou a metilxantina administrada para todos os 3 motivos.
Resultados principais
Comparado a não administrar nenhum tratamento ou administrar um medicamento placebo (inativo), administrar metilxantinas a bebês prematuros por qualquer motivo:
- provavelmente leva a uma redução no risco de episódios de apneia;
- provavelmente aumenta o número de bebês que apresentam menos episódios de apneia após 2 a 7 dias;
- provavelmente reduz a necessidade de respiradores após o início do tratamento;
- reduz a displasia broncopulmonar, uma forma de lesão pulmonar.
Um único estudo de grande porte demonstrou que administrar metilxantinas (especificamente, cafeína) melhora o desenvolvimento de crianças entre 18 e 24 meses de idade.
Quais são as limitações das evidências?
Nossa confiança nas evidências varia. O grande estudo usou métodos robustos: os bebês foram distribuídos aleatoriamente entre os grupos de tratamento, e os pesquisadores que coletavam as informações sobre os resultados não sabiam a qual grupo cada bebê pertencia (procedimento chamado de “mascaramento” ou cegamento). Estes métodos tendem a produzir evidências de alta qualidade. Este estudo dominou a revisão e forneceu a única evidência sobre o desenvolvimento cerebral dos bebês na infância. Os métodos dos estudos restantes foram de qualidade variável. Muitos não mascararam os pesquisadores, e a maioria relatou desfechos que não são críticos para o desenvolvimento dos bebês a longo prazo. Entretanto, não tínhamos razão para acreditar que esses estudos omitiram erroneamente qualquer informação ou relataram apenas resultados favoráveis, apesar de não relatarem desfechos de longo prazo, como morte.
Quão atuais são essas evidências?
As evidências estão atualizadas até novembro de 2022.
Ler o resumo científico
Bebês muito prematuros frequentemente necessitam de suporte respiratório e, portanto, estão expostos a um risco aumentado de desenvolver doença pulmonar crônica e, posteriormente, limitações no neurodesenvolvimento. Embora as metilxantinas sejam amplamente utilizadas para prevenir e tratar a apneia associada à prematuridade e para facilitar a extubação, não existe certeza quanto aos benefícios e malefícios dos diferentes tipos de metilxantinas.
Objetivos
Avaliar os efeitos das metilxantinas na incidência de apneia, morte, alteração no neurodesenvolvimento e outros desfechos de longo prazo em bebês prematuros (1) em risco de ou com apneia, ou (2) submetidos à extubação.
Métodos de busca
Fizemos buscas no CENTRAL, MEDLINE, Embase, em outras duas bases de dados e em três registros de ensaios clínicos (novembro de 2022).
Critério de seleção
Foram incluídos ensaios clínicos randomizados realizados em bebês prematuros, nos quais metilxantinas (aminofilina, cafeína ou teofilina) foram comparadas a placebo ou à ausência de tratamento, para qualquer indicação (ou seja, prevenção ou tratamento da apneia, ou prevenção de reintubação).
Coleta dos dados e análises
Foram utilizados os métodos padronizados da Cochrane e a abordagem GRADE para avaliar a certeza das evidências.
Principais resultados
Incluímos 18 estudos (2.705 bebês), que avaliaram o uso de metilxantina em bebês prematuros para: qualquer indicação (um estudo); prevenção da apneia (seis estudos); tratamento da apneia (cinco estudos); e prevenção de reintubação (seis estudos).
Morte ou alteração grave do neurodesenvolvimento (DMND) entre 18 e 24 meses. Somente o estudo Caffeine for Apnea of Prematurity (CAP) (em que participaram 2.006 bebês) relatou este desfecho. De modo geral, a cafeína provavelmente reduziu o risco de morte ou alteração grave do neurodesenvolvimento em bebês prematuros tratados com cafeína para qualquer indicação (risco relativo (RR) 0,87, intervalo de confiança (IC) de 95% 0,78 a 0,97; diferença de risco (DR) -0,06, IC 95% -0,10 a -0,02; número necessário a tratar para obter um benefício adicional no desfecho (NNTB) 16, IC 95% 10 a 50; 1 estudo, 1.869 bebês; moderada certeza da evidência). Nenhum outro estudo relatou morte ou alteração grave do neurodesenvolvimento.
Resultados do estudo CAP relativos a morte ou alteração grave do neurodesenvolvimento entre 18 e 24 meses são menos precisos quando analisados com base na indicação do tratamento. A cafeína provavelmente resulta em pouca ou nenhuma diferença na morte ou alteração grave do neurodesenvolvimento em bebês tratados para prevenção da apneia (RR 1,00, IC 95% 0,80 a 1,24; DR -0,00, IC 95% -0,10 a 0,09; 1 estudo, 423 bebês; moderada certeza da evidência) e provavelmente resulta em uma pequena redução na morte ou alteração grave do neurodesenvolvimento em bebês tratados para apneia da prematuridade (RR 0,85, IC 95% 0,71 a 1,01; DR -0,06, IC 95% -0,13 a 0,00; NNTB 16, IC 95% 7 a > 1000; 1 estudo, 767 bebês; moderada certeza da evidência) ou para prevenir a reintubação (RR 0,85, IC 95% 0,73 a 0,99; DR -0,08, IC 95% -0,15 a -0,00; NNTB 12, IC 95% 6 a >1000; 1 estudo, 676 bebês; moderada certeza da evidência).
Morte. Na análise global de qualquer tratamento com metilxantina para qualquer indicação, o uso da metilxantina provavelmente resulta em pouca ou nenhuma diferença na morte até a alta hospitalar (RR 0,99, IC 95% 0,71 a 1,37; I 2 = 0%; DR -0,00, IC 95% -0,02 a 0,02; I 2 = 5%; 7 estudos, 2289 bebês; moderada certeza da evidência).
Grave alteração no neurodesenvolvimento entre 18 e 24 meses. No estudo CAP, a cafeína provavelmente reduziu o risco de alterações graves no neurodesenvolvimento em 18 a 24 meses (RR 0,85, IC 95% 0,76 a 0,96; DR -0,06, IC 95% -0,10 a -0,02; NNTB 16, IC 95% 10 a 50; 1 estudo, 1.869 bebês; moderada certeza da evidência), incluindo uma redução no risco de paralisia cerebral ou incapacidade motora bruta (RR 0,60, IC 95% 0,41 a 0,88; DR -0,03, IC 95% -0,05 a -0,01; NNTB 33, IC 95% 20 a 100; 1 estudo, 1.810 bebês; moderada certeza da evidência) e uma redução marginal no risco de atraso no desenvolvimento (RR 0,88, IC 95% 0,78 a 1,00; DR -0,05, IC 95% -0,09 a -0,00; NNTB 20, IC 95% 11 a > 1.000; 1 estudo, 1.725 bebês; moderada certeza da evidência).
Qualquer episódio de apneia, falha na redução da apneia após dois a sete dias (< 50% de redução dos episódios de apneia) (para bebês tratados por apneia) e necessidade de ventilação com pressão positiva após o início do tratamento A metilxantina usada para qualquer indicação provavelmente reduz a ocorrência de episódios apneicos (RR 0,31, IC 95% 0,18 a 0,52; I 2 = 47%; DR -0,38, IC 95% -0,51 a -0,25; I 2 = 49%; NNTB 3, IC 95% 2 a 4; 4 estudos, 167 bebês; moderada certeza da evidência), falha na redução da apneia após dois a sete dias (RR 0,48, IC 95% 0,33 a 0,70; I 2 = 0%; DR -0,31, IC 95% -0,44 a -0,17; I 2 = 53%; NNTB 3, IC 95% 2 a 6; 4 estudos, 174 bebês; moderada certeza da evidência) e pode reduzir a necessidade de ventilação com pressão positiva após o início do tratamento (RR 0,61, IC 95% 0,39 a 0,96; I 2 = 0%; DR -0,06, IC 95% -0,11 a -0,01; I 2 = 49%; NNTB 16, IC 95% 9 a 100; 9 estudos, 373 bebês; baixa certeza da evidência).
Doença pulmonar crônica. O uso de metilxantinas para qualquer indicação reduz a ocorrência de doença pulmonar crônica (definida como o uso de oxigenoterapia às 36 semanas de idade pós-menstrual) (RR 0,78, IC 95% 0,70 a 0,86; I 2 = 0%; DR -0,10, IC 95% -0,14 a -0,06; I 2 = 0%; NNTB 10, IC 95% 7 a 16; 3 estudos, 2090 bebês; alta certeza da evidência).
Falha na extubação ou necessidade de reintubação dentro de uma semana após o início da terapia. O uso de metilxantina para prevenção de reintubação provavelmente resulta em uma grande redução na falha de extubação em comparação com nenhum tratamento (RR 0,48, IC 95% 0,32 a 0,71; I 2 = 0%; DR -0,27, IC 95% -0,39 a -0,15; I 2 = 69%; NNTB 4, IC 95% 2 a 6; 6 estudos, 197 bebês; moderada certeza da evidência).
Conclusão dos autores
A cafeína provavelmente reduz o risco de morte, alteração grave do neurodesenvolvimento entre 18 e 24 meses e o desfecho composto (morte ou alteração grave do neurodesenvolvimento) DMND nesse período. A administração de metilxantina, para qualquer indicação, provavelmente leva à redução do risco de ocorrência de episódios de apneia, de falha na redução da apneia após dois a sete dias, de paralisia cerebral e de atraso do desenvolvimento, podendo também reduzir o uso de ventilação com pressão positiva após o início do tratamento. O uso de metilxantina para qualquer indicação reduz doença pulmonar crônica (definida como o uso de oxigenoterapia na 36ª semana de idade pós-menstrual).
Tradução do Cochrane Brazil (Nitza Ferreira Muniz). Contato: tradutores.cochrane.br@gmail.com
Esta revisão Cochrane foi originalmente criada em inglês. A responsabilidade pela precisão da tradução é da equipe de tradução que a produziu. A tradução de revisões é realizada com cuidado e segue processos padronizados para garantir o controle de qualidade. No entanto, em caso de divergências, traduções imprecisas ou inadequadas, prevalece a versão original em inglês.
